Papaver somniferum, la amapola del opio, se ha usado en medicina desde hace más de 5.000 años. Cuando la cápsula de semillas inmaduras se corta segrega un líquido lechoso, y cuando éste se seca forma el opio (del griego opus, jugo). Esta planta contiene tres importantes alcaloides que son la morfina, la codeína y la papaverina. La papaverina, a diferencia de los otros dos alcaloides, no es un analgésico narcótico.
Actúa mediante la relajación del músculo liso, y en los animales deprime la conducción en el músculo cardiaco y previene la fibrilación ventricular inducida por cloroformo. En la década de 1930, se intentó sin éxito utilizarla para el tratamiento de la angina, la hipertensión y las arritmias. Sin embargo, era popular para el alivio del cólico intestinal, y esto condujo a que, en 1957, Fernando Dengel, químico de la firma farmacéutica alemana Knoll, produjera un análogo sintético muy activo que llegó a ser conocido como el verapamilo.
Albrecht Fleckenstein (1917-1992), reconocido farmacólogo y fisiólogo alemán, destacó en el campo de la fisiología cardiovascular, especialmente por sus investigaciones pioneras de los canales del calcio-transmembrana en el corazón y en las fibras vasculares musculares lisas, lo que lo llevó a descubrir la nueva familia farmacológica de «antagonistas del calcio». Esta nueva clase de antihipertensivos se convirtió en un componente indispensable del tratamiento de la enfermedad coronaria y la hipertensión arterial.
El estudio de los bloqueadores de los canales del calcio comenzó en 1960, cuando se comprobó que la prenilamina, usada como vasodilatador coronario, deprimía la función ventricular. En 1962, se usó verapamilo como antagonista del calcio que hacía la función de vasodilatador coronario sin depresión de la función ventricular. En 1972, Schamroth, Krikler, y Garrett fueron los primeros en vincular la acción antiarrítmica del verapamilo con el concepto de bloqueo del canal de calcio. Llevaron a cabo un experimento sobre cómo respondía el verapamilo ante una taquicardia ventricular sostenida recurrente. Se escogió un hombre de 28 años de edad, sin cardiopatía demostrable orgánica y recurrentes episodios paroxísticos de taquicardia ventricular sostenida. Se le administró lidocaína y no cesó la taquicardia. Se administró posteriormente verapamilo y fue exitoso en seis ocasiones más. Durante el estudio electrofisiológico del octavo episodio, la administración intravenosa lenta de verapamilo redujo significativamente la incidencia de la taquicardia, e impidió su posterior reinicio de la estimulación. Se postularon dos mecanismos para explicar tanto la arritmia como los efectos beneficiosos de verapamilo en este caso.
Es interesante conocer el mecanismo de acción por el cual el verapamilo ejerce su efecto (figura 1). Éste inhibe la entrada de calcio extracelular a través de las membranas de las células del miocardio y del músculo liso, así como en las células contráctiles y del sistema de conducción del corazón. Los niveles plasmáticos de calcio permanecen sin alterar. El verapamilo se fija a los canales lentos de calcio deformándolos, lo que impide la entrada de calcio, con lo que actúa sobre los mecanismos iónicos que regulan el automatismo. En el interior de las células, el verapamilo interfiere en la liberación del calcio intracelular que se almacena en el retículo sarcoplásmico. La reducción de los niveles de calcio intracelular afecta al mecanismo contráctil del tejido del miocardio, produciendo una dilatación. El mismo efecto en las células del músculo liso vascular, con la consiguiente vasodilatación, reduce las resistencias periféricas, y por tanto la poscarga. Estos mecanismos explican los efectos beneficiosos del verapamilo en la angina y en la hipertensión. Sin embargo, estos efectos son menos potentes que los producidos por los antagonistas del calcio de la familia de las 1,4-dihidropiridinas.
Se cree que la inhibición de la contracción en los vasos del cerebro es la responsable de los efectos antimigrañosos del verapamilo.
Los efectos electrofisiológicos del verapamilo permiten su utilización en algunos tipos de arritmias supraventriculares porque éste actúa sobre los canales lentos de los nodos sinusal y atrioventricular, sin afectar a los canales de sodio, y ralentiza la conducción aurículo-ventricular (AV), con lo que actúa sobre las taquiarritmias que se originan por encima del nodo AV. Por el contrario, el verapamilo es ineficaz en las arritmias ventriculares que dependen de los canales rápidos del sodio y que responden mejor a los fármacos que bloquean los canales del sodio, como la lidocaína o la tocainida. La reducción en la conducción AV se refleja en el intervalo PR del electrocardiograma, por eso es posible un bloqueo de segundo o tercer grado si el verapamilo se administra con betabloqueadores.
A continuación, pasamos a revisar los aspectos farmacológicos más importantes del verapamilo. En referencia a su estructura (figura 2), cabe destacar que es la responsable de que este fármaco ejerza su actividad terapéutica, y por tanto es importante conocerla.
El verapamilo se utiliza para el tratamiento y profilaxis de la angina estable (incluida la angina de Prinzmetal), de la hipertensión arterial, de la taquicardia supraventricular paroxística, así como en la prevención secundaria de postinfarto de miocardio en pacientes sin insuficiencia cardiaca durante la fase aguda y aleteo auricular-flúter y/o fibrilación auricular crónica.
En cuanto a las interacciones, hay que decir que aumenta los niveles de teofilina, digoxina y carbamacepina; también disminuye el efecto de primer paso hepático del propanolol y compite por su unión a proteínas plasmáticas, además de potenciar sus reacciones adversas cardiovasculares, potencia el efecto inótropo negativo de otros fármacos y asociado con betabloqueadores aumenta el riesgo de bradicardia, hipotensión, disnea e insuficiencia cardiaca.
Por último, decir que las reacciones adversas más relevantes del verapamilo son gastrointestinales (estreñimiento y dolor abdominal, especialmente en ancianos), cardiovasculares (bradicardia sinusal, palpitaciones, edema maleolar, bloqueo cardiaco de primer, segundo y tercer grado, insuficiencia cardiaca e hipotensión) y referentes al sistema nervioso (mareos, cefaleas, temblor y somnolencia).
Bibliografía
Belhaseen B, Rotmensch HH, Laniado S. Response of recurrent sustained ventricular tachycardia to verapamilo, Br Heart J. 1981; 46: 679-682. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC482717/pdf/brheartj00190-0091.pdf
Davies MK, Hollman A. The opium poppy, morphine, and verapamil. Disponible en: http://heart.bmj.com/content/88/1/3.2.full.pdf+html
Estructura de verapamilo. Disponible en: http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.2425.html?rid=4eb4fc88-cf3f-4aae-af25-7bb00be5c0a7
Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portolés A. Velázquez. Farmacología básica y clínica. 18.ª ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana, 2009; p. 386.
Núñez Díaz LC, Pérez Caballero MD, González Montero A, Vázquez Vigoa A. Bloqueadores del calcio, un problema actual. Rev Cubana Med. 1998; 37(4): 224-230. Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/med/vol37_4_98/med05498.htm
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Farmacología. 7.ª ed. Barcelona: Elsevier España, 2012; pp. 257-263.