De las sulfonamidas al probenecid

Hoy sabemos que la gota ocurre debido a la formación de cristales de ácido úrico en algunas articulaciones. Para que estos cristales se formen es preciso que existan niveles altos de ácido úrico en la sangre (lo que se llama hiperuricemia), pero sólo algunas personas con hiperuricemia forman cristales y llegan a padecer gota. El depósito de cristales es reversible, es decir, que cuando se reducen los niveles de ácido úrico en la sangre a niveles normales, los cristales se disuelven y desaparecen, y con ellos la gota. Los cristales provocan inflamación de las articulaciones, que es intensa y muy dolorosa, los llamados ataques de gota. Una vez que estos ataques han pasado, los cristales quedan en las articulaciones sin causar mayor molestia hasta que ocurra el próximo. Los ataques suelen ser ocasionales y distanciados al comienzo de la enfermedad y con el tiempo se van haciendo más frecuentes, afectan a más articulaciones y pueden ser más intensos. Suelen ocurrir en la articulación de la base del dedo gordo del pie –la famosa podagra–, que se hincha y se enrojece. Pero son también frecuentes en el empeine, en el tobillo, en la rodilla, en la muñeca o en el codo. Pero todo esto tiene un origen más remoto del pensado.

De las sulfonamidas al probenecid
De las sulfonamidas al probenecid

Un poco de historia
La historia de la gota comenzó ya en la remota antigüedad. Hipócrates1, en el siglo IV a.C., dejó unos aforismos sobre esta dolencia con un conocimiento detallado de sus manifestaciones. Siglos más tarde, Galeno, en el siglo II, describió los tofos. Paracelso, en el año 1531, llamó la atención sobre un material calcáreo que en la gota se depositaba en articulaciones. A finales del s. XVII, el inventor del microscopio, Antonio Van Leeuwenhoek, dejó dibujos de lo que hoy sabemos son cristales de ácido úrico. Varios años más tarde, Garrod puso a punto una técnica simple para detectar niveles elevados de ácido úrico en suero (la prueba del hilo de Garrod), y así pudo comprobar que los pacientes gotosos tenían estos valores elevados; fue una de las primeras pruebas en las que una determinación analítica ayudó en el diagnóstico de una enfermedad. Garrod indicó que los cristales de urato eran la causa y no una consecuencia de la enfermedad, pero esta propuesta no despertó interés y se perdió. Así, en el año 1913 Folin y Denis pusieron a punto una técnica precisa para la determinación de los niveles séricos de ácido úrico, que ha pervivido hasta tiempos recientes, y que ha tenido una amplia difusión en relación con el diagnóstico y monitorización de los pacientes con gota. También se puede decir que la gota ha sido una enfermedad «real», ya que numerosos reyes la han padecido, como en el caso de Carlos I. Su hijo Felipe II utilizaba unas angarillas –que se conservan en El Escorial– para que lo trasladaran cuando se veía impedido por los ataques de gota; lo mismo que ocurrió con Fernando VII, entre otros.

En busca de un tratamiento
Una vez conocida la etiología de la enfermedad, se empezó a descubrir qué fármaco sería el más adecuado. Así, en los años 40 del siglo pasado se empezó a investigar la caronamida a partir de los efectos secundarios de las sulfamidas, que son unas sustancias químicas sintéticas derivadas de la sulfonamida, que se emplean como antibióticos para el tratamiento de enfermedades infecciosas. En este caso, la caronamida tuvo un papel terapéutico esencial, debido también al retrasar la excreción renal de la primera penicilina, en un momento en que ésta era escasa, aumentando la excreción renal de ácido úrico. Sin embargo, la eficacia en el tratamiento de la gota de un derivado de la caronamida se puso en entredicho, lo que le llevó al descubrimiento del probenecid, que tenía un efecto similar y más potente2 y que, además, pareció ser menos tóxico. Fue observado por Gutman y Yu y por Talbot y colaboradores. Su empleo como tratamiento de la gota permitió observar cómo, tras la normalización de la uricemia, los tofos disminuían de tamaño hasta desaparecer y finalmente los ataques dejaban de ocurrir. Además de como tratamiento para la gota, actualmente el probenecid también se emplea para evitar la nefrotoxicidad asociada al cidofovir.

Probenecid
El mecanismo de acción del probenecid consiste en que es filtrado a nivel del glomérulo renal y luego secretado en el túbulo contorneado proximal para finalmente ser reabsorbido a nivel del túbulo contorneado distal. En el riñón, un transportador de aniones reabsorbe al ácido úrico de la orina y lo regresa al plasma. El probenecid interfiere con ese transportador3. Por ser un ácido orgánico, el probenecid se une al transportador de aniones renal, de modo que el ácido úrico no tiene donde unirse, previniendo así que retorne al plasma sanguíneo y asegurando su excreción renal. Pero como todos los fármacos, el probenecid también interacciona con otros fármacos. Por ejemplo, reduce la excreción de la indometacina, el ketoprofeno, el naproxeno y el ketorolac, aumentando sus concentraciones plasmáticas. Otro inconveniente del probenecid es que su efecto es antagonizado por el ácido acetilsalicílico. En los antibióticos, el probenecid reduce la excreción de las cefalosporinas, el ciprofloxacino y las penicilinas, con el correspondiente aumento de las concentraciones plasmáticas. Esto también ocurre con el metotrexato, con el mayor riesgo de toxicidad. El probenecid también interactúa con los antidiabéticos, ya que potencia el efecto hipoglucemiante de la clorpropamida4.
De todo ello se concluye que los efectos secundarios de las sulfamidas han servido, mediante el procedimiento de la manipulación molecular, para obtener numerosos fármacos a lo largo de la historia, como ocurrió con el probenecid, empleado actualmente como agente uricosúrico, para el tratamiento de la gota5.

Bibliografía
1. Hippocrates: the genuine works of Hippocrates. Vols. I y II. Traducido del griego con una discusión preliminar y anotaciones de Francis Adams. Nueva York, Woods, 1886.
2. Studies on the effect of probenecid in gout. Ann RheumDis. 1954 June; 13(2): 120-130.
3. Hsyu PH, Gisclon LG, Hui AC, Giacomini KM. Interactions of organic anions with the organic cation transporter in renal BBMV. Am. J. Physiol. 1988, 254(1 Pt 2): F56–61.
4. www.drugs.com
5. Braña MF, Cacho M, Guisado C. Sulfonamida: el grupo mágico. An R Acad Nac Farmc. 2006, 72: 317-341.

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