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Aliskiren: primer inhibidor directo de la renina introducido en terapéutica, aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial en 2007

Aliskiren: primer inhibidor directo de la renina introducido en terapéutica, aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial en 2007
Aliskiren: primer inhibidor directo de la renina introducido en terapéutica, aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial en 2007
Figura 1
ARA II: antagonista de los receptores de la angiotensina II.
ECA: enzima conversora de la angiotensina II.
IDR: inhibidores directos de la renina.
IECA: inhibidor de la ECA II
R AT1 Y R AT2: Receptores de la angiotensina II.

Regulación de la presión arterialEntre los mecanismo que ayudan a mantener la presión arterial (Pa) en un valor constante se encuentra el sistema renina-angiotensina II-aldosterona.Este sistema regula la Pa principalmente al controlar el volumen sanguíneo. Se activa como reacción a una disminución de la Pa y desencadena una serie de respuestas que tratan de restablecer la Pa a cifras normales:

1. Una disminución de la Pa lleva a una menor presión de riego sanguíneo renal y provoca que la prorrenina se convierta en renina.
2. La renina es una enzima. En el plasma cataliza la conversión de angiotensinógeno en angiotensina I. Este es el paso limitante que regula la actividad del sistema.
3. En los pulmones y riñones la angiotensina I se convierte en angiotensina II catalizada por la enzima conversora de la angiotensina (ECA). A su vez la ECA causa la degradación de la bradicinina, un potente vasodilatador que aumenta la permeabilidad vascular.
4. La angiotensina II actúa sobre la corteza suprarrenal para estimular la producción de aldosterona que actúa sobre el riñón para incrementar la resorción de sodio (Na) y, por lo tanto, el volumen del líquido extracelular (LEC) y el volumen sanguíneo.
5. La angiotensina II (A-II) también actúa directamente sobre arteriolas para producir vasoconstricción y en consecuencia incrementa las resistencias periféricas totales (RPT) y la Pa.

Además de la vía principal, el sistema renina angiotensina (SRA) también cuenta con otras accesorias, y también hay otras vías para la síntesis de A-II, no dependientes de la ECA, de ahí el interés de bloquear el sistema en sus pasos iniciales (figura 1).

Posibilidades farmacológicas de inhibir el sistema renina-angiotensina
Los fármacos que inhiben el SRA han demostrado su eficacia en el tratamiento de la hipertensión (HTA), la isquemia coronaria, la insuficiencia cardiaca o la nefropatía diabética, y son de elección en las estrategias terapéuticas para reducir el riesgo cardiovascular.
Hasta ahora había dos posibilidades para inhibir el SRA:
– Los IECA inhiben la síntesis de A-II mediante el bloqueo de la ECA, como consecuencia se produce un incremento de A-I que puede ser convertida en A-II por enzimas diferentes de la ECA, como la quinasa y la catepsina. Este fenómeno se ha denominado «fenómeno de escape de la A-II» y, como consecuencia, el receptor AT-1 puede seguir estimulado por la A-II generada por estas vías accesorias.
Además, la ECA, se encarga de la degradación de la bradicinina y otras cininas, cuya inhibición puede explicar efectos adversos como la tos y el angioedema.
– Los ARA-II. Bloquean de forma selectiva el receptor AT-1 impidiendo la unión de la A-II y antagonizando sus efectos vasoconstrictor y de proliferación celular.
Como consecuencia, puede producirse como mecanismo de contrarregulación un incremento de la A-II, que se uniría al receptor AT-2, cuyo estímulo daría lugar a vasodilatación. Estas acciones podrían justificar algunos de los efectos adversos de los ARA-II.
– Los IDR. El aliskiren es el primer representante del grupo aprobado para el tratamiento de la HTA.
La inhibición de la renina se plantea como la posibilidad más eficaz para bloquear el SRA, ya que al actuar sobre el paso limitante de la síntesis disminuye la formación de A-I y A-II sin afectar a las cininas ni producir fenómeno de escape de A-II.
Como el resto de fármacos que inhiben el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), aliskiren provoca un incremento compensatorio en la concentración plasmática de renina, pero a diferencia de los IECA y ARA-II, aliskiren inhibe la concentración plasmática de renina.

Farmacologia del aliskiren
Mecanismo de acción
Aliskiren se comporta como antagonista competitivo del angiotensinógeno en la renina, ya que ocupa el sitio activo de la enzima e impide que lo haga el angiotensinógeno y, por lo tanto, su conversión en A-II.

Propiedades farmacocinéticas
Administrado por vía oral a varones sanos normotensos, a dosis de entre 40 y 1.800 mg/día, aliskiren se absorbe rápidamente y alcanza la concentración plasmática máxima (Cmax) entre 2 y 4 horas. La administración con alimentos ricos en grasa reduce la Cmax.

La vida media de eliminación es de unas 40 horas. Circula en plasma unido a proteínas plasmáticas en un 49%. El aclaramiento hepático es del 10% y alrededor de un 1% se excreta por la orina de forma inactivada. La mayor parte de la eliminación es fecal.

Se metaboliza a través del citocromo P-450, pero no se comporta como inhibidor o inductor de las isoenzimas.

Posología
La dosis recomendada de aliskeren es de 150 a 300 mg vía oral una vez al día. Dosis superiores no mejoran la eficacia y aumentan las reacciones adversas. El 85-90% del efecto antihipertensivo se alcanza a las 2 semanas de iniciar el tratamiento. No debe ingerirse con zumo de pomelo (citocromo P-450).

Evaluacion de la eficacia. Ensayos clínicos
Estudio ASTRONAUT
Se diseñó con el objetivo de evaluar si aliskiren (añadido a la terapia estándar) reducía la incidencia de muerte cardiovascular o rehospitalización por insuficiencia cardiaca a 6 meses, en pacientes que padecen un episodio de descompensación aguda de su insuficiencia cardiaca.
Los resultados no muestran diferencias significativas ni en la variable principal por mortalidad cardiovascular o rehospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) a los 6 meses, así como en estas variables evaluadas al año.

Estudio ALTITUDE
Estudio que se diseña para 4 años de duración para evaluar los potenciales beneficios de aliskiren.
Aliskiren con IECA o ARA-II en pacientes diabéticos.
Finalización anticipada del estudio debido al incremento de efectos adversos en el grupo tratado con aliskiren respecto al grupo placebo.
Los datos muestran un riesgo incrementado de hipotensión, sincope, ictus, hiperpotasemia y alteraciones de la función renal.

Nuevas restricciones de uso de aliskireno
El uso de aliskireno en combinación con IECA o ARA-II está contraindicado en pacientes diabéticos y en aquellos con insuficiencia renal moderada o grave.
Para los demás pacientes no se recomienda su uso en combinación con IECA o ARA II.

Lugar en terapéutica
Actualmente no hay evidencias para la utilización de aliskiren con preferencia a otros fármacos con mayor experiencia de uso. Los beneficios, si los hay, de interrumpir el SRAA en una fase previa a los IECA y ARA II todavía son inciertos. No hay resultados clínicos a largo plazo con este fármaco, que además tiene un coste superior a otros fármacos hipertensivos disponibles.

Bibliografía
1. Francisco J Morales Olivas, Luis Estañ Yago . Aliskiren: primer inhibidor directo de la renina utilizado en terapéutica. Revista española de cardiología. Vol 9. 9(A):41-8. Vol 9. Num Supl.A.Marzo 2009.
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Categoría: medicamentos de uso humano. Aliskiren (Rasilez®, Riprazo®, Rasilez HTC®): Revaluación del balance beneficio-riesgo . MUH (FV), 28/2011. 23 de diciembre de 2011.
3. Fisiología. Linda S. Costanzo. McGraw-Hill Interamericana. Editores, S.A. de C.V. 1998.
4. Escuela andaluza de la salud pública. Ficha de novedad terapéutica. Número 1 del año 2009. http://www.easp.es/
5. Boletín terapéutico de la seguridad social. Vol.33 - Nº 1 – 2009. http://www.msssi.gob.es/
6. Birkenhager WH, De Leeuw PW. Non-peptide angiotensin type 1 receptor antagonists in the treatment of hypertension. J. Hypertens. 1999 Jul; 17(7):873-81.
7. Nguyen G, Delarue F, Burckle C, Bouzhir L, Giller T, Sraer JD. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. J Clin Invest 2002 Jun; 109(11): 1417-27.

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