RESUMEN
Objetivo: Seguimiento de los pacientes hospitalizados para determinar la prevalencia de insuficiencia hepática, identificar y cuantificar los fármacos que necesitan ser ajustados o están contraindicados en este grupo de pacientes y valorar el grado de aceptación de las intervenciones farmacéuticas realizadas.
Método: Estudio multicéntrico realizado en cuatro hospitales generales de nivel 2 y 3 que contienen entre 300 y 800 camas. El estudio se realizó en dos fases: una primera de búsqueda bibliográfica y la segunda consistió en el estudio longitudinal, prospectivo y de intervención. Las variables del estudio fueron los pacientes con insuficiencia hepática, la adecuación posológica de los fármacos en pacientes con insuficiencia hepática y la aceptación de las intervenciones realizadas.
Resultados: El estudio incluyó a 688 pacientes, entre los que se identificaron 75 con insuficiencia hepática. De los 826 fármacos prescritos en estos últimos, un 63% fueron susceptibles de ajuste posológico, entre los que destacaron los analgésicos, antiulcerosos y diuréticos. Se realizaron 22 intervenciones farmacéuticas, de las que se aceptaron 16 (72,7%), y el fármaco que requirió un mayor número de intervenciones fue el paracetamol.
Conclusiones: El elevado porcentaje de fármacos contraindicados o susceptibles de ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática, junto con la considerable prevalencia de ésta, pone de manifiesto la importancia de realizar un seguimiento farmacoterapéutico en los pacientes ingresados. La elevada aceptación de las recomendaciones realizadas a los médicos prescriptores demuestra la existente colaboración interdisciplinaria entre éstos y los farmacéuticos.
Palabras clave: insuficiencia hepática, hepatotoxicidad, atención farmacéutica, seguimiento farmacoterapéutico, fármacos hepatotóxicos, ajuste posológico.
INTRODUCCIÓN
El hígado se encuentra implicado en la mayoría de procesos metabólicos y es el principal órgano de detoxificación del organismo, pues es el responsable de eliminar medicamentos, toxinas y hormonas1.
La insuficiencia hepática es la incapacidad del hígado para llevar a cabo sus funciones debido a una disminución del número de hepatocitos o de la actividad funcional de éstos. No sólo se reduce el aclaramiento plasmático de los fármacos, sino que también se puede afectar la unión a proteínas plasmáticas, lo cual puede influenciar en los procesos de distribución y eliminación. La sintomatología de la enfermedad hepática se caracteriza por ictericia, astenia, prurito en el cuadrante superior derecho, distensión abdominal y hemorragia intestinal2.
Hay pocos datos epidemiológicos sobre insuficiencia hepática en la bibliografía, pero como esta disfuncionalidad puede darse en diferentes patologías del hígado, tanto agudas como crónicas, se puede encontrar información de cada patología por separado. La cirrosis hepática y la hepatitis crónica viral (virus B y C) son las principales causas de insuficiencia hepática crónica. Con respecto a la insuficiencia hepática aguda, el factor más importante que contribuye a la alteración del metabolismo de los fármacos es la reducción de la capacidad metabólica que se observa en la insuficiencia hepática fulminante, en la hepatitis alcohólica, en las insuficiencias asociadas a fármacos como el paracetamol y en algunas intoxicaciones, destacando la producida por Amanita phalloides y la hepatitis vírica. Esta última es la causa más habitual de insuficiencia hepática aguda, en un 72% de los casos, siendo el virus B el más importante3.
La mayoría de estudios previos sobre insuficiencia hepática se han realizado en pacientes con cirrosis. El principal inconveniente que destacan todos es que actualmente no se dispone de ningún marcador endógeno de enfermedad hepática que permita evaluar y prever la capacidad funcional del hígado para metabolizar los fármacos, un hecho que dificulta la elaboración de guías de dosificación4. Para incrementar tanto la sensibilidad como la especificidad de las pruebas de laboratorio de detección de insuficiencia hepática, es preferible utilizarlas como una batería; las más utilizadas en la práctica clínica son las pruebas de bilirrubina, aminotransferasas, fosfatasa alcalina, albúmina y tiempo de protrombina5.
El actual aumento en el número de fármacos administrados ha convertido en un acontecimiento frecuente la toxicidad hepática por medicamentos (se han llegado a catalogar más de 1.100 fármacos potencialmente capaces de producir este tipo de toxicidad, a los que se han de añadir las sustancias de abuso y los productos de herbolario). Aunque la FDA y la EMEA han publicado recomendaciones dirigidas a la industria farmacéutica para la evaluación farmacocinética de los medicamentos en pacientes con función hepática alterada, la lista de los fármacos que contienen recomendaciones en su ficha técnica para ajustar la dosis es limitada6.
Está demostrado que el ajuste de la posología de los fármacos a las características individuales de cada paciente contribuye a maximizar la efectividad terapéutica y a minimizar las reacciones adversas relacionadas con los medicamentos. En la insuficiencia hepática este ajuste posológico, que es importante debido a la elevada cantidad de fármacos que se metabolizan a nivel hepático y que pueden causar efectos adversos o aumentar la morbimortalidad (como, por ejemplo, algunos analgésicos, benzodiacepinas o diuréticos), no se realiza de manera rutinaria, a diferencia de lo que ocurre en la insuficiencia renal, en la que sí se sigue un procedimiento establecido.
Debido a la posición central que ocupa el hígado en el metabolismo de los medicamentos y al riesgo que puede comportar en la insuficiencia hepática el hecho de utilizar fármacos de manera incorrecta, es necesario realizar un seguimiento farmacoterapéutico más estricto de los pacientes con indicios de insuficiencia hepática. Éste se puede realizar desde el servicio de farmacia de hospital, para poder intervenir cuando sea necesario y ajustar o interrumpir un tratamiento farmacológico de un paciente con esta disfuncionalidad.
Los objetivos de este estudio fueron: hacer un seguimiento de los pacientes hospitalizados para determinar la prevalencia de insuficiencia hepática e identificar y cuantificar los fármacos que necesitan ser ajustados o están contraindicados en este grupo de pacientes, así como valorar el grado de aceptación de las intervenciones farmacéuticas realizadas.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se trata de un estudio multicéntrico realizado en cuatro hospitales generales de nivel 2 y 3 que contienen entre 300 y 800 camas, con servicios médicos, quirúrgicos, críticos y de urgencias.
Organización del estudio
El estudio ha sido realizado por alumnos de último año de carrera de la facultad de farmacia, en la asignatura de Estancias en Prácticas Tuteladas.
Para la distribución de los alumnos se dividió Cataluña en diferentes zonas, y dentro de cada una de ellas se separó por oficina de farmacia y por hospital. Este trabajo, concretamente, fue realizado por los alumnos de la zona centro, que incluían cuatro hospitales generales. De la distribución de los alumnos y de la coordinación de todos los grupos se encargó la profesora coordinadora de la asignatura.
Para la realización del estudio, los estudiantes tenían un profesor asociado a la universidad, con el que se hacían reuniones mensuales para la puesta en común de información y de datos. En estas tutorías se daban directrices y se resolvían dudas para el correcto desarrollo del estudio. Aparte, cada alumno contaba en su hospital con un tutor que le ayudaba en la recogida e interpretación de datos y en las posibles dudas que surgiesen.
Diseño
El estudio se realizó en dos etapas:
1. Búsqueda bibliográfica sobre la insuficiencia hepática, los parámetros para valorarla y los fármacos contraindicados o que necesitaban un ajuste posológico en esta patología. Se definió la tabla de ajuste de fármacos en insuficiencia hepática del Vademécum 20097 como punto de partida de los fármacos susceptibles de intervención. Los valores de referencia de los parámetros analíticos que se utilizaron para valorar la funcionalidad del hígado se muestran en la tabla 1.
Tabla 1. Valores de referencia de los parámetros de función hepática considerados8
2. Estudio longitudinal, prospectivo y de intervención. Se hizo un seguimiento diario de los pacientes ingresados en las plantas sometidas a estudio durante un periodo de cuatro semanas. En una hoja de recogida de datos, se anotaban los parámetros alterados y se determinaba si el paciente era o no insuficiente hepático.
Paralelamente se registraban, en una tabla resumen, todos los pacientes hospitalizados estudiados.
Para determinar qué pacientes presentaban insuficiencia hepática, se siguió el algoritmo de decisiones representado en la figura 1. Primero, se revisaban diariamente los parámetros bioquímicos junto con los informes clínicos de los pacientes hospitalizados en la planta de estudio. Se tuvieron en cuenta aquellas analíticas en las que figuraba, como máximo, la valoración de la función hepática durante la última semana de ingreso.
Se comunicaba al farmacéutico responsable y se valoraba si era necesario hacer un seguimiento farmacoterapéutico. Posteriormente, se miraban los fármacos de los pacientes escogidos para hacer el seguimiento y se consultaba la tabla definida como punto de partida para determinar qué fármacos se habían de ajustar o cuáles estaban contraindicados.
Finalmente, se registraban las intervenciones y se anotaban las consecuencias que éstas tenían en una tabla de registro.
Figura 1. Algoritmo de decisiones para el seguimiento diario de los pacientes hospitalizados
Población de estudio
La población de estudio estaba formada por los pacientes ingresados en las plantas de medicina interna y en la unidad de curas intensivas (UCI) durante el periodo de estudio. Hay que remarcar que sólo se estudió la planta de UCI en uno de los hospitales. El estudio se llevó a cabo haciendo un corte longitudinal de los pacientes hospitalizados en cada planta.
Se intervenía sólo en aquellos con insuficiencia hepática en los que se detectaba algún problema con la medicación que era suficientemente significativo y evitable según la patología del paciente. En caso de duda para incluir a algún paciente en este grupo, se hablaba con el médico prescriptor, siempre que fuese posible.
Intervención farmacéutica
El alumno, con la ayuda del farmacéutico responsable, identificaba a los pacientes con insuficiencia hepática susceptibles de intervención. La intervención consistía en realizar recomendaciones de ajuste de dosis, de monitorización de niveles plasmáticos, de retirada del fármaco u otros, según el grado de insuficiencia hepática. Las intervenciones se realizaron oralmente o a través de la aplicación informática al médico prescriptor.
La aceptación de las recomendaciones se definió como la modificación o suspensión del tratamiento.
El seguimiento de los pacientes concluyó con el traslado o el alta hospitalaria.
Variables del estudio
• Pacientes con insuficiencia hepática (%): porcentaje de pacientes con insuficiencia hepática respecto a la totalidad de los estudiados.
• Adecuación posológica (%): porcentaje de fármacos prescritos inadecuadamente en pacientes con insuficiencia hepática respecto a la totalidad de los prescritos en estos pacientes.
• Grado de aceptación de la intervención (%): porcentaje de intervenciones aceptadas respecto a todas les realizadas.
Los resultados se expresaron en valores absolutos y en porcentajes.
Hay que tener en cuenta que durante la realización del estudio se consideró la Ley de Protección de Datos, respetando la confidencialidad de los pacientes estudiados y los principios éticos profesionales; por esta razón, no se incluyeron datos personales de ningún tipo en los formularios de recogida de datos.
RESULTADOS
Pacientes con insuficiencia hepática
Durante el periodo descriptivo se incluyeron 688 pacientes, que fueron seguidos una media de 4,6 días; entre ellos, se identificaron 75 con insuficiencia hepática y 155 no se pudieron valorar por falta de datos. La figura 2 muestra la distribución porcentual de los pacientes estudiados.
Figura 2. Porcentaje de pacientes con insuficiencia hepática respecto al total
Seguimiento farmacoterapéutico: adecuación posológica
De los 826 fármacos prescritos a los pacientes con insuficiencia hepática, 523 presentaron algún problema relacionado con esta patología, lo que representaba un 63% del total.
Los fármacos que se tenían que ajustar se clasificaron en tres grupos, dependiendo de si estaban contraindicados, requerían ajuste de dosis u otros (grupo que incluyó precaución o monitorización de niveles plasmáticos). La tabla 2 recoge el número y porcentaje de problemas detectados durante el estudio.
Tabla 2. Clasificación y número de problemas farmacológicos detectados
Además de esta clasificación, se hizo otra en función del grupo farmacoterapéutico al que pertenecían los fármacos identificados como problemáticos, como se muestra en la figura 3. En esta última, se representaron el 85% del total excluyendo 22 grupos terapéuticos, como los betabloqueadores y los antiagregantes plaquetarios, entre otros.
Figura 3. Principales grupos farmacológicos implicados en problemas relacionados con insuficiencia hepática
Entre los analgésicos, grupo farmacoterapéutico que habría requerido intervenciones más veces, paracetamol y metamizol fueron los principios activos mayoritarios. La figura 4 muestra los principales fármacos analgésicos implicados en problemas relacionados con la insuficiencia hepática. Como puede observarse, dentro de este grupo se incluyeron antiinflamatorios no esteroides, agonistas opiáceos y otros analgésicos.
Figura 4. Distribución porcentual de fármacos relacionados con problemas en insuficiencia hepática dentro del grupo de analgésicos
Se realizaron 22 intervenciones, de las que se aceptaron 16, que representaban un 72,72% del total. La tabla 3 muestra las intervenciones realizadas en función del fármaco implicado, y las que fueron aceptadas entre paréntesis.
Tabla 3. Intervenciones realizadas y aceptadas en función del fármaco implicado
*Se refiere a la reducción de dosis del fármaco prescrito y la adición de otro para tener el mismo efecto terapéutico.
El fármaco que se prescribió más veces inadecuadamente fue el paracetamol, fármaco que también requirió más intervenciones. Con menor frecuencia, el omeprazol y algunos diuréticos (espironolactona, furosemida y hidroclorotiazida) también fueron fármacos susceptibles de intervención.
A nivel global, el tipo de recomendación más propuesta y aceptada fue el de «precaución» en la administración de los diferentes fármacos prescritos.
DISCUSIÓN
La prevalencia obtenida a lo largo del estudio fue suficientemente importante como para tenerla presente en la monitorización terapéutica de los pacientes hospitalizados con insuficiencia hepática. No obstante, la dificultad para identificar a pacientes con esta disfuncionalidad radicó en el hecho de que las pruebas analíticas de función hepática no eran suficientes para clasificar a estos pacientes en insuficientes hepáticos o no (ya que ninguna de ellas, consideradas individualmente, servían para valorar conjuntamente el grado de funcionalidad del hígado). Para poder hacerlo, era necesario también un juicio clínico proporcionado por el equipo asistencial sanitario o por las historias clínicas de los pacientes estudiados, que podían incluir un diagnóstico más concreto, basado, por ejemplo, en el grado de afectación hepática según la escala de Child-Pugh (A, B o C), escala que utilizaba parámetros clínicos y analíticos de la enfermedad hepática y que permitía valorar con más certeza el grado de funcionalidad del hígado1. La falta de contacto directo entre el farmacéutico y el resto de profesionales sanitarios que formaban parte del equipo asistencial, junto con la falta de diagnósticos bien definidos, hizo que el número de pacientes no valorados encontrados a lo largo del estudio fuera elevado, haciendo dudar de una mayor prevalencia a la determinada al concluir este estudio.
Sin embargo, uno de los puntos fuertes en la identificación de pacientes con insuficiencia hepática, y en contraposición a las limitaciones comentadas, es que se hizo un seguimiento diario de todos los pacientes incluidos en el estudio, hecho importante, ya que la función hepática puede fluctuar con el tiempo.
En cuanto a la identificación y cuantificación de los fármacos susceptibles de ajuste o retirada en los casos de insuficiencia hepática, se observó que a los pacientes detectados con esta patología se les había prescrito un elevado porcentaje de fármacos de este tipo, un hecho que pone de manifiesto la importancia de la adecuación posológica en las personas diagnosticadas con disfunción hepática. No obstante, la falta de otros estudios relacionados con la temática de la insuficiencia hepática dificultó la búsqueda de tablas específicas de fármacos que permitieran un buen ajuste posológico según la funcionalidad del hígado, encontrándonos en un mar de criterios poco definidos para el ajuste de las dosis que administrar (siendo, en la mayoría de los casos, comentarios generalizados sin especificar ningún tipo de valor, sin mencionar a partir de qué grado de funcionalidad hepática se debería hacer una modificación de la dosis o retirada del medicamento y sin especificar cuáles deberían ser las dosis máximas para estos medicamentos en las diferentes patologías hepáticas).
Por otro lado, observando los grupos terapéuticos prescritos en los pacientes con insuficiencia hepática, se pudieron identificar fármacos muy utilizados en el marco ambulatorio (como el omeprazol o el paracetamol), un ámbito en el que no hay demasiado control de la medicación y en el que muchos de ellos son dispensados sin receta médica, lo que a la larga comporta problemas en la salud de las personas. Por este motivo, en la oficina de farmacia el farmacéutico podría realizar un seguimiento farmacoterapéutico en este tipo de pacientes, para ayudar a prevenir y resolver problemas relacionados con los medicamentos, minimizando el riesgo de uso y maximizando la efectividad y seguridad de los tratamientos farmacológicos. Este hecho implica un compromiso por parte del farmacéutico, y se tiene que realizar de forma continuada, sistematizada y documentada, y en colaboración con el paciente y otros profesionales sanitarios, para obtener resultados concretos que mejoren la calidad de vida de los pacientes.
A pesar del elevado número de fármacos susceptibles de ajuste posológico, no se expusieron todas las intervenciones correspondientes, ya que la prescripción médica de los pacientes en el ámbito hospitalario se adecuó a su funcionalidad hepática. Aun así, más de la mitad de las intervenciones que se propusieron fueron aceptadas, lo que demuestra la existencia de una colaboración interdisciplinaria entre médicos y farmacéuticos hospitalarios en el seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes con insuficiencia hepática.
Las recomendaciones propuestas con mayor frecuencia fueron las de precaución, y los grupos farmacológicos susceptibles de ajuste predominantes fueron los analgésicos, los antiulcerosos y los diuréticos. Valorando el beneficio-riesgo en aquellos casos de insuficiencia hepática grave, a menudo se prefirió seguir con el tratamiento analgésico de paracetamol en vez de cambiarlo por un opiáceo, ya que estos últimos pueden derivar a encefalopatía hepática9. Además, no se intervino en aquellos pacientes en estado terminal, ya que la mayoría de los fármacos prescritos tenían como objetivo principal tratar la sintomatología y no la enfermedad de base, pues son terapias de confort. Hay que destacar que en la unidad de curas intensivas no se realizó ninguna intervención, dado que en esta unidad toda la medicación prescrita estaba altamente controlada y monitorizada.
En definitiva, habría que remarcar que, pese a la gran cantidad de fármacos a ajustar o evitar en este tipo de patologías, en el ámbito hospitalario no sería necesario un control rutinario para el ajuste de fármacos en insuficiencia hepática, ya que la mayoría están prescritos en posologías adecuadas y con los pacientes en continuo control de parámetros. No obstante, el farmacéutico de hospital desarrolla un papel importante en la detección y prevención de aquellas situaciones susceptibles de tener consecuencias desfavorables para el enfermo, como la hepatotoxicidad, el riesgo de encefalopatía hepática o el riesgo de hemorragias, entre otras.
CONCLUSIONES
La prevalencia de insuficiencia hepática es lo bastante importante como para tenerla presente en la monitorización terapéutica de los pacientes hospitalizados.
El elevado porcentaje de fármacos contraindicados o susceptibles de ser ajustados en estos pacientes pone de manifiesto la importancia de realizar un seguimiento farmacoterapéutico.
La elevada aceptación de las recomendaciones realizadas a los médicos prescriptores demuestra la colaboración interdisciplinaria existente entre éstos y los farmacéuticos.