"En estos cuatro ensayos, alirocumab ha demostrado reducciones significativas y sostenidas del LDL-C durante un año añadido a la terapia estándar hipolipemiante con estatinas en distintos tipos de pacientes", afirmó Jennifer Robinson, catedrática y directora del Prevention Intervention Center Departamentos de Epidemiología y Medicina, College of Public Health de la Universidad de Iowa. "También nos anima el perfil de seguridad consistente en los distintos ensayos, incluido el ODYSSEY LONG TERM, el ensayo de fase 3 más amplio con un inhibidor de PCSK9 y con el período de seguimiento más amplio notificado hasta la fecha."
Ensayo ODYSSEY LONG TERM
El ensayo clínico doble ciego ODYSSEY LONG TERM, en el que han participado 2.341 pacientes, ha sido diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo de 150 mg de alirocumab cada dos semanas comparado con placebo en pacientes con hipercolesterolemia que presenten un riesgo cardiovascular (CV) alto o muy alto, incluidos pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. Ambos grupos de tratamiento recibían terapia con estatinas a una dosis máxima tolerada y algunos pacientes también recibían terapias hipolipemiantes adicionales. Se llevó a cabo un análisis intermedio de seguridad predefinido cuando todos los pacientes cumplieron un año de tratamiento y cuando aproximadamente el 25% de los pacientes cumplieron 18 meses de tratamiento.
Los datos señalan que a las 24 semanas se produjo una reducción del 61% con respecto a los valores iniciales de los niveles de LDL-C en el grupo de alirocumab comparado con un aumento del 1% en el grupo placebo (reducción del 62% en el grupo de alirocumab comparado con el de placebo), p<0,0001.
• A las 52 semanas, se produjo una reducción del 57% con respecto a los valores iniciales de los niveles de LDL-C en el grupo de alirocumab comparado con un aumento del 4% en el grupo de placebo (reducción del 61% en el grupo de alirocumab comparado con el grupo placebo, p<0,0001.
• El 81% de los pacientes de alirocumab lograron el objetivo de LDL-C especificado previamente (<70 mg/dl o <100 mg/dl dependiendo del riesgo C de los pacientes) comparado con el 9% para placebo (p<0,0001).
• Los acontecimientos adversos más frecuentes (en una cifra superior o igual al 5% de los pacientes) fueron nasofaringitis (13% alirocumab; 13% placebo), infección del tracto respiratorio superior (7% alirocumab; 8% placebo) y reacciones en el lugar de la inyección (6% alirocumab; 4% placebo).
• En un análisis de la seguridad post hoc, se produjo una mejor tasa de acontecimientos CV graves (muerte cardíaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y angina inestable que requiere hospitalización) en el grupo de alirocumab comparado con placebo (1,4% comparado con el 3%) p <0,01. Estos acontecimientos CV constituyen el criterio de valoración principal combinada del ensayo ODYSSEY OUTCOMES con18.000 pacientes, que está evaluando prospectivamente el potencial de alirocumab para demostrar beneficio CV.
"Como médicos, con frecuencia empezamos a tratar a los pacientes a una dosis inferior con un medicamento y sólo la aumentamos en caso necesario. En estos ensayos, la mayoría de los pacientes que comenzaron a una dosis de 75 mg de alirocumab fueron capaces de alcanzar sus objetivos diana de LDL-C mientras permanecían con su dosis inicial", afirmó Christopher Cannon, catedrático de la Escuela de Medicina de Harvard.
Ensayo ODYSSEY COMBO II
ODYSSEY COMBO II es un ensayo doble ciego de 720 pacientes, diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de alirocumab comparado con ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia que presenten un alto riesgo CV con una reducción inadecuada del LDL-C a pesar del uso de una terapia estable con estatinas a la máxima dosis tolerada.
Los principales datos presentados señalan:
• El criterio de valoración principal del ensayo. A las 24 semanas se produjo una reducción del 51% con respecto a los valores iniciales de los niveles de LDL-C en el grupo de alirocumab comparado con una reducción del 21% en el grupo de ezetimiba (reducción del 30% en el grupo de alirocumab comparado con el grupo de ezetimiba), p<0,0001.
• A las 52 semanas se produjo una reducción del 50% respecto a los valores de referencia de los niveles de LDL-C en el grupo de alirocumab comparado con una reducción del 18% en el grupo de ezetimiba (reducción del 32% en el grupo de alirocumab comparado con el grupo de ezetimiba), p<0,0001.
• El 77% de los pacientes del grupo de alirocumab lograron un nivel de LDL-C de 70 mg/dl a las 24 semanas.
• Aproximadamente el 80% de los pacientes del grupo de alirocumab permanecieron en la dosis inicial de alirocumab de 75 mg.
• Los acontecimientos adversos más frecuentes (en una cifra superior o igual al 5% de los pacientes) fueron infección del tracto respiratorio superior (6,5% alirocumab; 6% ezetimiba), sobredosis accidental (6% alirocumab; 7% ezetimiba), mareos (5% alirocumab; 5% ezetimiba) y mialgia (4% alirocumab; 5% ezetimiba).
Ensayos ODYSSEY FH I y FH II
Los ensayos ODYSSEY FH I y FH II se incluyeron un total de 738 pacientes de HeFH y se comparó alirocumab con placebo. Todos los pacientes recibieron la terapia diaria con estatinas a la máxima dosis tolerada y la mayoría de los pacientes también recibieron ezetimiba. A pesar de recibir este elevado nivel de tratamiento de base, los pacientes de estos estudios tuvieron niveles medios iniciales de LDL-C de 145 mg/dl (FH I) y 134 mg/dl (FH II).
Los datos clave que se presentan hoy para FH I y FH II incluyen:
• El criterio de valoración principal del ensayo. A las 24 semanas se produjo una reducción del 49% con respecto a los valores iniciales de los niveles de LDL-C en los grupos de alirocumab tanto de FH I como de FH II comparado con un aumento del 9% en FH I y del 3% en FH II en los grupos de placebo (reducción del 58% y 51% comparado con placebo), p<0,0001.
• A las 52 semanas en FH I se produjo una reducción del 47% con respecto a los valores de referencia y en FH II una reducción del 50% con respecto a los valores de referencia de los niveles de LDL-C en los grupos alirocumab comparado con un aumento del 9% y el 8% en los grupos placebo, respectivamente (reducción del 56% y el 58% comparado con placebo), p<0,0001.
• El 72% de los pacientes tratados con alirocumab en FH I y el 81% de los pacientes tratados con alirocumab en FH II lograron el objetivo de LDL-C especificado previamente (<70 mg/dl o <100 mg/dl) a las 24 semanas comparado con el 2% y el 11% en los grupos placebo (p<0,0001).
• Aproximadamente el 50% de los pacientes de los grupos de alirocumab permanecieron en la dosis de 75 mg.
• En datos agrupados de ambos ensayos, los acontecimientos adversos más frecuentes (en una cifra superior o igual al 5% de los pacientes) fueron reacciones en el lugar de la inyección (11,5% alirocumab; 9% placebo), nasofaringitis (10% alirocumab; 11% placebo), gripe (9% alirocumab; 6% placebo) y dolor de cabeza (5,5% alirocumab; 7% placebo).
"Los pacientes con FH heterocigótica a menudo tienen niveles elevados de LDL-C a pesar del tratamiento con estatinas y con otros tratamientos", afirmó Michel Farnier, Point Medical, Dijon, Francia. "Aunque una gran mayoría de los pacientes de los ensayos ODYSSEY FH I y FH II presentaban un valor de referencia de LDL-C elevado, al menos el 70% de los pacientes tratados con alirocumab alcanzaron sus objetivos de tratamiento."
Los cuatro ensayos ODYSSEY presentados junto con los resultados de otros seis estudios de fase 3, incluyen más de 5.000 pacientes estudiados en ensayos doble ciego durante 24-104 semanas. Sanofi y Regeneron prevén que la solicitud de registro de alirocumab en los EE. UU. y la UE tenga lugar a finales de 2014. En los EE. UU, ambas empresas solicitarán una revisión prioritaria del fármaco (Fast-Track).
El programa ODYSSEY de ensayos clínicos continúa. Alirocumab está actualmente en desarrollo clínico y ninguna autoridad reguladora ha evaluado aún su seguridad y eficacia.