IntroduccionLa auranofina es una sal de oro. Las sales de oro son compuestos orgánicos o inorgánicos derivados del elemento oro (Au). Su utilización con fines terapéuticos se llama crisoterapia.
Fue utilizada por primera vez a principios del siglo XIV para tratar la tuberculosis, hasta la Segunda Guerra Mundial donde se pudo realizar un ensayo a gran escala para comprobar su eficacia, y donde se observó que aliviaba los dolores de los enfermos de artritis reumatoide.
La auranofina (comercializada como Ridaura®) se solía utilizar en el tratamiento de la artritis reumatoide. Su utilización se suspendió en 2013 por el desarrollo de nuevos fármacos con una relación eficacia/toxicidad más favorable para esa enfermedad: los FAMES (fármacos modificadores de la enfermedad) como el metotrexato y agentes biológicos como anticuerpos anti-TNFα. Hoy en día, la auranofina vuelve a la luz de una investigación como posible antiparasitario: gracias a una técnica llamada cribado de alto rendimiento se descubrió que la auranofina disminuía considerablemente el crecimiento de algunos parásitos, en concreto los trofozoitos de Entamoeba hystolitica. La investigación acerca de este antiguo antirreumático es aún más importante dada la prevalencia de las enfermedades ligadas a estos parásitos y la resistencia creciente frente al tratamiento actual que es el metronidazol.
Objetivo
El objetivo de este trabajo de divulgación es la recopilación de información permitiéndo presentar a la auranofina, un antiguo fármaco apto para uso humano, como terapia frente a algunas parasitosis.
Se ha focalizado la búsqueda en dos parásitos en concreto para explicar el interés que se le ha dado a este fármaco, que son Giardia y Entamoeba, debido a que tienen en común parte de su mecanismo de acción que se explicará más adelante.
Metodología
Las fuentes esenciales utilizadas para la realización de este trabajo son dos artículos hallados en Pubmed:
- El primer artículo permitió la elección del tema, el fármaco, y fue encontrado con la palabras claves “old” AND “drugs” AND “discovery”. Se obtuvieron 143 artículos y se seleccionó un artículo.
- Para profundizar en la búsqueda, las palabras claves utilizadas fueron “auranofin” AND “entamoeba” y se obtuvieron 3 resultados. Se utilizó un artículo.
Estas búsquedas se llevaron a cabo con los criterios siguientes:
- Free full text.
- Últimos 5 años.
En cuanto al mecanismo de acción del metronidazol, la información fue extraída del libro de farmacología Rang-Dale. Farmacología 7ª edición.
También se recurrió a profesores de Química y Parasitología para consultas y más informaciones.
Resultados
Entamoeba hystolitica es un parásito de localización intestinal, y agente causal de la amebiosis humana. La amebiosis humana es la cuarta causa de muerte y la tercera causa de morbilidad por parásitos en el mundo (70.000 muertes al año). Tiene un ciclo biológico directo, ciclo vital sencillo y el huésped principal es el humano. Se transmite vía fecal-oral y presenta 2 formas parasitarias, el trofozoito (responsable de la amebiosis) y el quiste (forma infectante). Tiene una distribución cosmopolita y afecta al 10% de la población mundial.
El parásito posee una enzima, la tioredoxin reductasa, que reduce la tioredoxina humana para permitir que esta pueda seguir reduciendo agentes oxidantes producidos por el sistema inmune en contra del protozoo. Reduciendo la tioredoxin reductasa se ve incapaz de cumplir con su función, por lo cual la tioredoxina ya no puede reducir estos agentes oxidantes, lo que aumenta la sensibilidad de los trofozoitos al oxígeno activo.
La tioredoxina es una enzima que poseen todos los mamíferos, está constituida por dos cisteínas. Se encarga de reducir agentes oxidantes como el peróxido de hidrógeno, para evitar que produzca daños al ADN y a las células. Cuando reduce a un agente oxidante, pasa de su forma reducida activa a su forma oxidada inactiva. Entonces no puede seguir reduciendo agentes oxidantes, a menos que se vea reducida por otra enzima (en este caso, la tioredoxín-reductasa) para volver a su estado activo.
En este paso actúa la auranofina, reduciendo la tioredoxín-reductasa, lo que impide la reducción de la tioredoxina, y así la reducción de los agentes oxidantes.
Químicamente esto se traduce en que la auranofina interacciona con el amino ácido selenocisteína a nivel del dominio redox activo de la tioredoxín-reductasa, bloqueando su actividad, con lo cual se induce un estrés oxidativo que conlleva a la apoptosis de la célula, aquí, en el trofozoito (figura 1).
Además, se ha visto que las especies de oxígeno reactivo menos reactivas pueden ser convertidas por una reacción de óxido-reducción con metales de transición en quinonas, una especie radical más agresiva todavía, que puede causar extenso daño celular. El sistema inmune usa los letales efectos de los oxidantes, haciendo de estas especies oxidantes una parte central de su mecanismo para matar a los agentes patógenos.
Ejemplos de agentes oxidantes:
- Radical superóxido.
- Radical óxido nítrico.
- Peroxinitrito.
A pesar del daño infligido a los tejidos del huésped, la no especificidad de estos oxidantes es una ventaja, ya que pueden dañar casi cualquier parte de la célula diana, lo que impide que el patógeno escape de esta parte de la respuesta inmune.
Aquí podemos ver las formas reducida y oxidada a nivel de los puentes disulfuro. En condiciones normales la tioredoxina vuelve a la forma reducida por la acción de la tioredoxin reductasa (figura 2).
Discusion
El tratamiento actual depende de metronidazol, que tiene efectos adversos, y la resistencia del parásito al fármaco es una preocupación creciente.
El metronidazol es el fármaco de elección en la amebiosis del intestino o hígado. Produce la muerte de los trofozoitos pero no de los quistes. El fármaco es activado por microorganismos anaerobios y da lugar a unos compuestos que dañan al ADN del parásito provocando la apoptosis del mismo.
Se administra vía oral, se absorbe completamente a gran velocidad y se distribuye rápidamente por los tejidos alcanzando concentraciones elevadas en los líquidos orgánicos, incluido el líquido cefalorraquídeo. El medicamento tiene un sabor amargo.
En cambio, la auronafina es uno de los compuestos oro (I) que contienen ligandos tiolato que permiten estabilizar el complejo pero que, al mismo tiempo, son lo suficientemente lábiles como para permitir las reacciones de intercambio con los ligandos biológicos.
Además, la auranofina es menos tóxica que otros compuestos de oro, como puede ser el aurotiomalato de sodio, por tanto, los pacientes soportan mejor el tratamiento con este compuesto, aunque parece ser menos potente.
Sin embargo, la toxicidad de los compuestos de oro es bien conocida desde hace mucho tiempo por su nefrotoxicidad y hepatoxicidad, además de los ya conocidos efectos gastrointestinales. Aun así, estos efectos adversos siguen siendo tolerables comparandos con los generados por el metronidazol, ya que en caso de parasitosis, el tratamiento es a corto plazo (7-10 días) y la mayoría de los efectos adversos graves de la auranofina son ligados a un tratamiento a largo plazo (tabla 1).
Conclusion
Se observó en ensayos clínicos del modelo murino de colitis amebiana y del modelo animal de la formación del absceso hepático, que la auranofina redujo el número de parásitos, el daño causado por la inflamación y el tamaño de los abscesos hepáticos.
Dado que la auranofina es un fármaco ya aprobado para su uso en humanos por la FDA, se pueden ahorrar años de gasto en investigación y desarrollo. En los estudios en modelos animales la auranofina muestra una potencia diez veces mayor contra el parásito que el metronidazol.
Bibliografía
Rang HP, Dale MM. Farmacología. 7ª. Ed. Madrid. Elsevier 2012. p. 664
Roder C, Thomson MJ. Auranofin: Repurposing an Old Drug for a Golden New Age Drugs 2015 15(1): 13-20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4359176/
Debnath A, Parsonage D, Antrade RM, He C, Cobo ER, Hirata K, et al. A High throughput drug screen for Entamoeba histolytica identifies a new lead and target Nat Med 2012 18(6): 956-960. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3411919/
Agencia Española del Medicamento:
Ficha técnica del Metronidazol (consulta: 27/12/2015): http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs//ft/62223/FT_62223.pdf
Ficha técnica de la Auranofina (consulta: 17/02/2016): http://www.vademecum.es/principios-activos-auranofina-M01CB03