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Aflibercept, supresión de la angiogénesis como diana terapéutica

  • 04 Mayo 2015
  • Ruth Albiñana Giner

Aflibercept es un nuevo fármaco destinado al tratamiento de cánceres como el colorrectal o el de próstata y la degeneración macular, cuya acción se centra en inhibir la angiogénesis, fenómeno común en estas patologías.

La degeneración macular asociada a la edad es la primera de las causas de pérdida de visión en los países industrializados, mientras que el cáncer de colon es uno de los más prevalentes a nivel mundial. Es por ello que tiene gran importancia encontrar un tratamiento efectivo para ambas. Este fármaco responde a esta necesidad, ya que actúa en su característica común.
Figura 1. Crecimiento de nuevos vasos para irrigar las células cancerígenas que se forman en el desarrollo de un tumorLa angiogénesis consiste en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos en tejidos con escasez de oxígeno. En el caso del cáncer se están generando nuevas células que para su supervivencia necesitan ser irrigadas, recibiendo así oxígeno y nutrientes. Por otra parte, en la degeneración macular se forman unos débiles vasos debajo de la retina y la mácula, estos al no tener una buena resistencia pueden romperse y verter fluidos en el ojo causando daño macular (figura 1). Para que ésta se produzca es necesaria la actuación de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento plaquetario (PIGF), citoquinas y otros factores proinflamatorios que favorecen el desarrollo de la enfermedad.
Figura 2. Esquema de la estructura y el funcionamiento de la moléculaConsiste en una proteína recombinante formada por VEGFR-1 y VEGFR-2 unidos a la región Fc de la inmunoglobulina G humana; por tanto actúa como falso receptor de VEGF e inhibe su acción (figura 2). Al detener la cascada responsable de la angiogénesis, ésta no se puede llevar a cabo y se evita la progresión del daño.

Material y métodos
Para la localización de los documentos en los que se apoya este artículo se realizó una búsqueda bibliográfica en noviembre de 2014 en la base de datos electrónica Pubmed, empleando como palabras clave «aflibercept», «cáncer colorrectal», «macular» y «VEGF angiogénesis», limitándose solo a los artículos que permiten acceso abierto al texto completo.

Importancia de VEGF y PIGF
Las proteínas VEGF y PIGF actúan como ligandos con la familia de receptores VEGFR, los cuales se encuentran expresados en las células endoteliales de la pared vascular y en ellas ejercen efectos sobre el desarrollo de los nuevos vasos y los inmaduros. Este fenómeno es fundamental en el desarrollo del cáncer y de la degeneración macular, es por ello que actuar sobre él es una diana terapéutica muy a tener en cuenta.
No es el primer fármaco que se desarrolla con esta actividad, pero presenta una ventaja respecto a los anteriores, inhibe más factores de la angiogénesis que las terapias existentes.
En diversos estudios se ha visto que el factor VEGF-1 es la clave en el desarrollo de la angiogénesis, y que además se encuentra sobreexpresado en la mayoría de los cánceres. A raíz de esto se han ido desarrollando diversas terapias con este fundamento, analizando los pros y contras del tratamiento. Se han obtenido diversos resultados dependiendo del tipo de cáncer sobre el cual se ha desarrollado el estudio, según la metástasis en cada caso.

Cáncer colorrectal
Se han realizado tres estudios para evaluar los efectos de la inhibición de la angiogénesis en la supervivencia de los enfermos de este tipo de cáncer, los cuales han servido para que la US Food and Drug Administration (FDA) aprobara el uso de Aflibercept con esta indicación.
El estudio VELOUR demostró un aumento significativo de la supervivencia en pacientes a los que se les administraba este fármaco junto con FOLFIRI como segunda línea de tratamiento, tras haber probado oxaliplatin. Mientras que con bevacizumab la supervivencia era de 12,06 meses, con aflibercept ésta aumentaba hasta 13,50 meses. Además, la tasa de respuesta al tratamiento superó en un 7% la de placebo junto con FOLFIRI.
El estudio AFFIRM estudió la combinación de Aflibercept con FOLFOX6 en primera línea de tratamiento del cáncer colorrectal, los resultados preliminares no mostraron diferencias en la supervivencia libre de progresión tras un año de tratamiento.
En un tercer estudio con 47 pacientes que padecían tumor sólido colorrectal se vio que el fármaco era bien tolerado y que aparecían fatiga, náuseas y vómitos como reacciones adversas dosis independientes. A partir de éste se estableció la dosis recomendada de 4 mg/kg por vía intravenosa cada dos semanas.

Degeneración macular
En esta patología el desarrollo de vasos sanguíneos bajo la mácula produce una rápida pérdida de visión;, además, la rotura de estos y extravasación de fluidos favorece la inflamación ocular. Por ello, actuando sobre las proteínas VEGF mejora notablemente la patología.
Se elaboró un estudio que mostró la efectividad a corto plazo de la supresión de la neovascularización coroidal en pacientes con degeneración macular. Además, Aflibercept demostró igual efectividad en la prevención de la pérdida de visión que ranibizumab, y resultados comparables en la recuperación de la visión y seguridad.
Uno de los aspectos más a destacar es la larga semivida del fármaco administrado por vía intravítrea que alcanza los 18 días, frente a ranibizumab con 4,75 días y bevacizumab con 8,25 días. Se cree que ésta se debe al elevado peso molecular que le permite circular por el ojo durante mucho tiempo. Se trata de una característica farmacocinética importante, ya que permite aumentar los intervalos de administración, y por tanto disminuir la probabilidad de efectos adversos y de errores de administración. La administración una vez al mes durante 3 meses y posteriormente cada dos meses demostró resultados comparables con la administración una vez al mes de ranibizumab. Con este fármaco se reducen las visitas al hospital para la administración y además disminuye el coste del tratamiento por la necesidad de menos dosis, ya que uno de los principales problemas que presenta es el elevado coste por dosis.
Tras este estudio se determinó como dosis recomendada 2 mg cada 4 semanas durante 3 meses, seguido de 2 mg cada 8 semanas.

Conclusión
Debido a lo expuesto anteriormente se puede ver que Aflibercept ataca a una nueva diana terapéutica, lo que supone un notable avance en el tratamiento de estas patologías, ya que centrarse en estas proteínas e impedir la unión con sus receptores es un modo de atacar sólo a los vasos en formación sin provocar daño en el resto del organismo. De este modo se inhibe la proliferación del tumor, la angiogénesis y la metástasis, mejorando la patología del paciente y aumentando su supervivencia.
Como se puede observar se trata de un fármaco con numerosas ventajas frente a su único pero relevante inconveniente, el elevado coste de cada dosis. Por ello debe continuar la investigación para descubrir qué más usos se le podrían dar y cómo hacer más accesible el fármaco.

Bibliografía
1. Dietvorst MHP, Eskens FALM. Current and Novel Treatment Options for Metastatic Colorectal Cancer: Emphasis on Aflibercept. Biologics in Therapy 2013; 3(1): 25-33.
2. Thomas M, Mousa SS, Mousa SA. Comparative effectiveness of aflibercept for the treatment of patients with neovascular age-related macular degeneration. Clinical Ophthalmology (Auckland, N.Z.) 2013; 7: 495-501.
3. Vasudev NS, Reynolds AR. Anti-angiogenic therapy for cancer: current progress, unresolved questions and future directions. Angiogenesis 2014; 17(3): 471-494.

Información adicional

  • antetítulo:

    El objetivo de estos trabajos es que los alumnos de la asignatura Farmacología y Farmacia clínica de 4º de grado en Farmacia de la Universidad CEU Cardenal Herrera adquieran las competencias docentes de búsqueda de información científica y redacción de artículos de investigación. Para ello, este curso académico hemos dirigido la temática de los trabajos a las innovaciones terapéuticas que han hecho avanzar la farmacología, algunas más novedosas que otras, pero todas han servido para cumplir nuestro objetivo docente.

  • Titulo corto Twitter: ¿Sabes cómo suprimir la Angiogénesis?
  • autores: Ruth Albiñana Giner
  • info-autores: 4.º Grado en Farmacia. Farmacología y Farmacia clínica. Universidad CEU Cardenal Herrera. Tutora: Dra. Lucrecia Moreno Royo
  • Botón Créditos: http://
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