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La tioperamida, un agonista inverso con futuras aplicaciones terapéuticas

  • 16 Octubre 2014
  • Esther García Royo

La histamina modula numerosas respuestas funcionales en los mamíferos.
Dale y Laidlaw (1910) fueron los primeros en extraer un compuesto del cornezuelo de centeno y describir sus efectos, mostrando que inducía contracción del músculo liso intestinal y vasodilatación; a todo esto se le sumó el inotropismo positivo, la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y el estado de choque. Esto último permitió identificar inicialmente a la histamina como un modulador de la respuesta alérgica inmediata.

En 1924, Popielski demostró que la histamina inducía secreción ácida en el estómago del perro; en ese mismo año Lewis describió la respuesta a la histamina que lleva su nombre, caracterizada por tres eventos: eritema central, edema y eritema periférico. Pero no fue hasta 1927 cuando Best y cols. aislaron la histamina del hígado y del pulmón, mostrando que era un componente natural de varios tejidos y derivando así su nombre (histos, tejido).1,10
En la actualidad se conoce la existencia de cuatro tipos de receptores para la histamina (H1, H2, H3 y H4), siendo los receptores H1 y H2 utilizados actualmente en terapéutica, y estando en fase de estudio los receptores H3 y H4.
Los antihistamínicos se han utilizado durante los últimos 50 años para tratar enfermedades alérgicas y sus efectos sedantes llevaron a la conclusión de que este transmisor tenía una función importante en el sistema nervioso central (SNC). Con el desarrollo de anticuerpos dirigidos contra la histamina y la enzima descarboxilasa de L-histidina (HDC), responsable de su síntesis, se estableció la presencia de neuronas histaminérgicas en el cerebro y la distribución de sus proyecciones.2,3
Numerosos estudios han confirmado que la histamina tiene una función esencial como modulador de la inflamación y de la respuesta inmune, tanto en condiciones normales como patológicas.4 Se ha demostrado también una función relevante como neuromodulador, participando en la regulación del ciclo sueño-vigilia, la ingestión de agua y alimento, las conductas motora y sexual, el aprendizaje y la memoria, entre otras funciones.5,6
Hasta el momento se disponen de antagonistas para los receptores H1 y H2, mientras que de los receptores H3 y H4 todavía están en estudio.
En esta revisión sistemática de la literatura científica nos vamos a centrar en la tioperamida, antagonista de los receptores H4 pero, sobre todo, de los H3.
El receptor de la histamina H3 fue descubierto en 1983 por Arrang y cols. como autorreceptor presináptico que inhibía la liberación de la histamina en el cerebro de la rata. Es una proteína de 49 KDa con 445 aminoácidos que contiene siete cadenas transmembrana (TMI a TMVII) y está acoplado a la proteína Gαi/o, inhibiendo por tanto la formación de AMPc, como fue mostrado en experimentos con la toxina de Bordetella pertussis y confirmado en sistemas de expresión heteróloga. El gen que lo codifica se localiza en el cromosoma 20.
La existencia de este tipo de receptor se localiza en diversos tejidos, entre ellos pulmón, estómago, intestino y páncreas. En el sistema nervioso central existe un mayor predominio del receptor H3 que permite autorregular su propia producción de histamina como neurotransmisor, presentando una localización presináptica y por tanto actuando como autorreceptor (en el bulbo y núcleos olfatorios, la corteza cerebral, el hipocampo, la amígdala, el núcleo accumbens, la sustancia negra, el globo pálido, el neoestriado, el tálamo y el hipotálamo). También se encuentra en otros tejidos periféricos, incluyendo corazón, vasos (vena safena), tejido linfoide (adenoides), aparato digestivo y vía aérea; en esta última se ha encontrado en los nervios colinérgicos postganglionares y su función es la de mediar la transmisión colinérgica en el bronquio humano, evitando un efecto de «exceso de broncoconstricción».
El RH3 humano fue clonado en 1999 por Lovengerg y cols., mostrando que el gen se traducía en una proteína de 445 aminoácidos, con baja homología con los RH1 y RH2 (22% y 20%, respectivamente). Se han reportado, al menos, 20 isoformas del gen que codifica para el receptor humano (RH3), varias de ellas funcionales como hH3(445), hH3(453), hH3(373) y hH3(365) (indicándose entre paréntesis el número de aminoácidos).
Se ha visto que los RH3 se encuentran activos en ausencia de Histamina. Esta actividad constitutiva fue demostrada al observar que, en células transfectadas con el RH3, se inhibe la síntesis de AMPc inducida por forskolina.
Las acciones investigadas en modelos de ratón sobre el receptor H3 permitió descubrir que: previene la broncoconstricción excesiva, inhibe la secreción de ácido gastrico, vasodilatación de vasos cerebrales, funciona como feedback (-) para: liberación de neurotransmisores en los nervios periféricos, controla la producción de histamina en neuronas histaminérgicas del sistema nervioso central, controla la liberación de neurotransmisores en el sistema nervioso central, inhibe la liberación de citocinas por macrófagos alveolares, mastocitos y células dendríticas, actúa en la regulación sueño y vigilia, regulación de la homeostasis y actúa en el control de la actividad motora.
Algunos antagonistas, como la tioperamida, revierten esta actividad constitutiva y se consideran agonistas inversos del receptor.
La tioperamida fue el primer antagonista selectivo y potente para los RH3. En un estudio sobre el papel de este antagonista en la alergia, se vio que inducía los linfocitos T reguladores CD4+, CD25+ y Foxp3+ en la mucosa pulmonar de ratones alérgicos a través de su acción sobre las células dendríticas induciendo una mejora significativa en los síntomas de la reacción alérgica.7
Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos con una capacidad única para iniciar la adaptación a la respuesta mediante la activación de los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, estas células no son sólo capaces de llevar a cabo las respuestas inmunes principales, sino también de inducir a la auto-tolerancia.
El reconocimiento de un agente patógeno por las células dendríticas conduce a su maduración, estos cambios les permite activar a los linfocitos T y determinar su polarización. La histamina juega un papel central tanto en la respuesta inflamatoria como en la inmune y es capaz de modular la función de las células dendríticas, estimula la quimiotaxis de las células dendríticas inmaduras y promueve la diferenciación de linfocitos T CD4+ a linfocitos Th2.
En las células dendríticas inmaduras de ratones, la histamina induce la presentación cruzada de antígenos solubles, tales como ovoalbúmina, actuando a través de receptores H3/H4. Recientemente se ha encontrado un mayor reclutamiento de células dendríticas CD11c+, CD8+ y linfocitos Tc2 tipo T CD8 en los pulmones de ratones alérgicos tras recibir las células dendríticas tratadas con histamina y marcadas con ovoalbúmina.
Además, estos ratones mostraron un incremento en los niveles de anticuerpos de IgE específicos en suero y una presencia más persistentes de eosinófilos en el lavado broncoalveolar en comparación con los ratones tratados con el control de células dendríticas marcadas con ovoalbúmina. Esto sugiere que la histamina puede influir en la gravedad de las alergias al actuar sobre las células dendríticas.
Por otra parte, muchos estudios sobre el comportamiento de los antagonistas de RH3 se han centrado en su función como potenciadores cognitivos, además de evaluar sus posibles propiedades antipsicóticas y antiobesidad.
Además, otros estudios han sugerido que la tioperamida puede mejorar la atención y la memoria social y espacial y, ensayos preclínicos adicionales, han sugerido su utilidad como tratamiento para la esquizofrenia. En uno de estos estudios se llegó al consenso de que los antagonistas H3 poseen propiedades pro-cognitivas e incluso antipsicóticas. Si esto fuese así, un siguiente paso importante sería probar compuestos prototipos en modelos de animales con trastornos de la memoria y esquizofrenia. Los resultados obtenidos en el estudio demostraron que la tioperamida no altera el deterioro de la memoria y déficit de PPI producido por MK - 801, pero modula la hiperactividad inducida por MK - 801 en una forma dependiente de la dosis de MK- 801.
La mayoría de las observaciones de la actividad locomotora tras el tratamiento con tioperamida han notado poco o ningún cambio en la actividad. Los estudios que evalúan los efectos interactivos de tioperamida y psicoestimulantes en la locomoción han sugerido que la tioperamida reduce la hiperactividad inducida por los estimulantes. Clapham y Kilpatrick (1994) encontraron que una dosis de 10 mg/kg de tioperamida proporcionaba respuestas sobre el aparato locomotor que reducían el efecto de la anfetamina, apomorfina y la cocaína en ratones. Por otro lado, la tioperamida puede potenciar la hiperactividad inducida por cocaína indicativo de una interacción compleja entre los receptores y los psicoestimulantes H3.8
En estudios sobre el SNC en animales, la tioperamida muestra propiedades como ansiolítico y anticonvulsivante. Sobre la base de estas actividades farmacológicas, junto a las vistas anteriormente, ha habido un creciente interés en el desarrollo de antagonistas de H3 como posibles herramientas terapéuticas particularmente para trastornos del SNC.
A pesar de la disponibilidad inmediata y la elevada afinidad de la tioperamida por el RH3 su marcaje y utilización como radioligando frente a estos receptores se llevó a cabo sin éxito. Yanai et al. (1994) describió brevemente el uso del derivado de la tioperamida, (S) - [3H] - methylthioperamide como un radioligando para el RH3. Aunque los primeros resultados en cuanto a su afinidad y distribución tisular autorradiográfica en el cerebro de ratas parecen prometedores, la definición farmacológica de su sitio (s) de unión aún no está clara.9
En cuanto al receptor H4 se demostró que desempeñaba un papel esencial en las patologías inflamatorias. El RH4 estaba involucrado tanto en el incremento de los síntomas alérgicos como en el mantenimiento de la inflamación crónica. En este estudio se evaluó el efecto de la inoculación de las células dendríticas previamente tratadas con tioperamida y marcadas con ovoalbúmina en ratones alérgicos in vitro. Curiosamente, se observó un incremento significativo en los linfocitos CD4+, CD25+ y FOXP3+, así como un aumento en los niveles de interleucina-10 en las células dendríticas del pulmón de ratones alérgicos.
Por lo tanto, los receptores H3/H4 serían un elemento fundamental para la inducción de las respuestas inflamatorias crónicas. Los estudios futuros pueden determinar si el uso de los antagonistas de estos receptores podría ofrecer una alternativa en el tratamiento de trastornos inflamatorios a través de la inducción de un perfil de reglamentación.
Como conclusión, las vías de investigación con la tioperamida están encaminadas a patologías del SNC como la epilepsia, enfermedad de Parkinson, alteraciones ciclo vigilia y sueño, obesidad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y migraña, considerándose estos campos de actuación como futuras dianas terapéuticas.

Bibliografía
1. Ramos-Jiménez J, et al.Histamina y comunicación intercelular: 99 años de historia. Rev Biomed 2009; 20: 100-126.
2. Panula P, et al. Histamine-containing neurons in the rat hypothalamus. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81: 2.572-2.576.
3. Watanabe T, et al. Distribution of the histaminergic neuron system in the central nervous system of rats; a fluorescent immunohistochemical analysis with histidine decarboxylase as a marker. Brain Res. 1984; 295: 13-25.
4. Thurmond RL, Gelfand EW, Dunford PJ. The role of histamine H1 and H4 receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines. Nat Rev Drug Discov. 2008; 7: 41-53.
5. Haas H, Panula P. The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 121-30.
6. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamine in the nervous system. Physiol Rev 2008; 88: 1.183-1.241.
7. Amaral M, Alvarez C, et al. Thioperamide induces CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes in the lung mucosa of allergic mice through its action on dendritic cells. Journal of Asthma and Allergy (2011); 93-102.
8. Bardgett ME, Points M, et al. Effects of the H3 antagonist, Thioperamide, on behavioral alterations induced by systemic MK-801 administration in rats. 2009. Psychopharmacology (Berl). 205(4): 589-597.
9. Alves-Rodrigues A, et al. [3H]-thioperamide as a radioligand for the histamine H3 receptor in rat cerebral cortex.1996. British Journal of Pharmacology; 2.045-2.052.
10. Montes J, Flores J, Alfonso E. Histamina, receptores y antagonistas. Rev Med Hosp Gen Mex 2005; (68 83): 164-169.

Información adicional

  • antetítulo:

    El objetivo de estos trabajos es que los alumnos de la asignatura Farmacología y Farmacia clínica de 4º de grado en Farmacia de la Universidad CEU Cardenal Herrera adquieran las competencias docentes de búsqueda de información científica y redacción de artículos de investigación. Para ello, este curso académico hemos dirigido la temática de los trabajos a las innovaciones terapéuticas que han hecho avanzar la farmacología, algunas más novedosas que otras, pero todas han servido para cumplir nuestro objetivo docente.

  • autores: Esther García Royo
  • info-autores: 4.º Grado en Farmacia. Farmacología y Farmacia clínica: Universidad CEU Cardenal Herrera. Tutora: Dra. Lucrecia Moreno Royo
  • Botón Créditos: http://
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