La última década la podríamos definir como la más prolífica en cuanto a la generación de conocimientos en el área de la biología molecular del cáncer, y en especial del cáncer de mama, a nivel diagnóstico y terapéutico gracias al avance tecnológico con la aparición y la simplificación de técnicas de biología molecular de alto rendimiento. Si bien no se nos ha desvelado la verdadera naturaleza de esta enfermedad, sí hemos podido ver que se trata de una patología que implica mecanismos biológicos complejos a distintos niveles, que precisa de la participación de varias vías de señalización interconectadas entre sí, que no solo es importante la célula desregulada, si no también el microambiente en el que se desregula y las características constitutivas del paciente, y que todos estos factores influyen en la aparición de la neoplasia, su desarrollo y su respuesta al tratamiento. Todas estas aportaciones nos han permitido entender que la enfermedad neoplásica es única en cada paciente, y con ello avanzar un poco más hacia el tratamiento personalizado.
La combinación de fármacos, que permite atacar a los tumores desde distintas vías para reducir sus resistencias se ha convertido así, en una de las principales líneas de investigación en la lucha contra el cáncer. Josep Baselga, director de la división de oncología del hospital General de Massachusetts (EE.UU.), considera que la combinación de fármacos es «la dirección que hay que seguir» en el futuro para enfrentarse a distintos tipos de cáncer. «Las células cancerosas tienen muchos mecanismos de escape a los tratamientos. Por eso da mejor resultado si se las rodea por varios sitios», comenta este experto, vinculado en España al Hospital Vall d'Hebron en Barcelona. «Es parecido al sida: la combinación de varios antirretrovirales es mucho mejor que usar uno solo. En el cáncer ocurre igual, hay que utilizar la combinación de fármacos».
A medida que los investigadores han aprendido más sobre los cambios genéticos en las células que causan cáncer, han podido desarrollar medicamentos más recientes diseñados para combatir estos cambios de manera específica. Estos medicamentos dirigidos funcionan de distinta manera que los que se usan comúnmente en la quimioterapia. Generalmente producen efectos secundarios menos severos.
Los fármacos antineoplásicos actúan básicamente sobre la célula en división afectando la síntesis de ADN. Tienen múltiples mecanismos de acción y de acuerdo a esto se clasifican en: antimetabolitos, antibióticos, agentes alquilantes, complejos de platino, fijadores de la tubulina, inhibidores de la topoisomerasa y terapia hormonal.
La terapia biológica consiste en dirigir el tratamiento a blancos específicos. El propósito es afectar la célula maligna a través de la intervención de mecanismos o vías imprescindibles para su reproducción, migración y metástasis.
La terapia hormonal también podría incluirse en la serie de moléculas dirigidas a blancos específicos, sus efectos deletéreos son diferentes a los ocasionados por la quimioterapia convencional. Los citotóxicos (quimioterapia antineoplásica) afectan a células no tumorales, en especial a aquellas con mayor tasa de replicación: epitelios, médula ósea y células germinales. Su objetivo es la destrucción de la célula tumoral vía la alteración del ADN o de los microtúbulos.
Cada célula tiene su membrana celular, sus receptores transmembrana y el núcleo.
Los receptores tienen dominios extracelular e intracelular (dominio tirosinaquinasa) y ligandos específicos para cada dominio. Existe una serie de señales desde la membrana hasta el núcleo donde se activa la transcripción de genes en respuesta a las señales recibidas y la progresión en el ciclo celular. Una vez que se ha formado un dímero e internalizados los receptores se autofosforila el dominio intracelular de la tirosina quinasa (TK) y se activan varias vías de transducción de señales intracelulares:
Ras-Raf-MAPK: Proliferación PI3K-AKT-mTOR: Regula ciclo celular y supervivencia
Las proteínas Ras y B-Raf frecuentemente están mutadas en cáncer humano. La vía Ras/Raf/MEK/ERK juega un rol crítico en la trasmisión de señales desde los receptores de factores de crecimiento hasta el núcleo para regular la expresión genética. La vía Ras/Raf/ MEK/ERK interactúa con otras proteínas de señalización (PI3K/PTEN/Akt) para regular el crecimiento celular.
El gen BRCA1 (reparador de daños en el ADN), desactiva el PTEN (vía PI3K/PTEN/Akt) desencadenando la cascada de señales que facilitan el desarrollo de las células tumorales mamarias. Al parecer la supresión de la función del PTEN altera la sensibilidad de los pacientes con cáncer de mama a la quimioterapia y terapia dirigida.
La quinasa mTor interviene en los procesos de crecimiento y proliferación celular, regulado por la vía PI3K/Akt. Mutaciones de PTEN y PI3K activan a mTOR de forma constante provocando la translación de ARNm y la parada del ciclo celular. La inhibición de mTOR tiene efectos antiangiogénicos.
Dos nuevos fármacos que actúan de manera específica sobre dos alteraciones moleculares que alimentan la mayoría de los cánceres de mama han demostrado ser capaces de frenar la progresión de la enfermedad.
Uno de los fármacos, everolimus, ha demostrado su eficacia en aquellos cánceres de mama que progresan por la acción de los estrógenos y que representan alrededor del 60% de los casos de la enfermedad. El otro, el pertuzumab, ha demostrado eficacia en los cánceres que progresan por una actividad aberrante de la proteína HER2, y que representan alrededor del 20% de los casos. Entre ambos fármacos abarcan el 70% de casos de cáncer de mama (ya que hay un 10% en que están alterados tanto los estrógenos como la proteína HER2). «Son un ejemplo de cómo está mejorando el tratamiento del cáncer de mama con terapias individualizadas que se adaptan a las características moleculares de las células tumorales de cada paciente», destaca Baselga. Al actuar de manera selectiva sobre las células tumorales, los nuevos fármacos tienen efectos secundarios menores que los de la quimioterapia.
En alrededor de uno de cada cinco pacientes con cáncer de seno, las células cancerosas tienen demasiada cantidad de una proteína que promueve el crecimiento, conocida como HER2/neu (o simplemente HER2), en sus superficies. La activación de los receptores transmembrana HER, HER1(EGFR) y HER2 produce crecimiento y progresión al inducir: proliferación celular, angiogénesis, movilidad celular e inhibición de apoptosis. Los casos de cáncer de seno con demasiada cantidad de esta proteína tienden a crecer y a propagarse más agresivamente si no reciben tratamiento especial.
Los tratamientos dirigidos selectivamente a esta familia de receptores pueden actuar en el dominio extracelular como anticuerpos monoclonales (cetuximab, trastuzumab y pertuzumab) o inhibir la tirosina quinasa (dominio intracelular): lapatinib, gefitinib, erlotinib, sunitinib o sorafenib.
Ninguno de estos medicamentos es seguro durante el embarazo porque pueden causar daño o incluso la muerte al feto. Las mujeres que no han pasado por la menopausia antes de comenzar el tratamiento necesitan usar métodos anticonceptivos eficaces mientras los tomen.
El pertuzumab (Perjeta®) es un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo diferente al trastuzumab en el dominio extracelular HER2. La unión del pertuzumab al HER2 previene la dimerización del receptor con otros receptores HER activado por ligandos; el más notable es el HER3, inhibe las vías de señalización activadas por HER, y activa la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. El pertuzumab se puede usar con docetaxel (Taxotere) y trastuzumab (Herceptin®) para tratar el cáncer de seno avanzado. Esta combinación de tres medicamentos también se puede usar para tratar cánceres de seno en etapas más tempranas antes de la cirugía (como terapia neoadyuvante). Combinado con Herceptin®, consigue un bloqueo más completo de las vías de señalización HER2 reduciendo un 34% el riesgo de muerte.
El pertuzumab se administra como infusión en una vena cada 3 semanas. Cuando se administra con trastuzumab y docetaxel, los efectos secundarios incluyen diarrea, pérdida de pelo, náuseas, cansancio, sarpullido, y bajos niveles de glóbulos blancos (algunas veces con fiebre). Muchos efectos secundarios, como pérdida de pelo, náuseas y cansancio ocurren aproximadamente al mismo nivel que en las pacientes que sólo reciben docetaxel y trastuzumab.
Al igual que el trastuzumab, el pertuzumab no se puede administrar a pacientes con función cardíaca deficiente, ya que puede debilitar el corazón.
El anticuerpo Pertuzumab, considerado una de las innovaciones terapéuticas más relevantes de los últimos diez años, ha mostrado que no sólo es eficaz en pacientes con tumor de mama HER2 positivo que no han recibido tratamiento previo, sino que también aporta una mejora de la supervivencia global en aquellas mujeres que ya habían recibido antes una terapia anti-HER2, concretamente Trastuzumab (Herceptin®). Esta es la principal conclusión del nuevo análisis del estudio CLEOPATRA presentado en la 49 Reunión de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO) (Chicago, 31 de mayo - 4 de junio de 2013).
Están previstos nuevos estudios (denominados Peruse y Pherexa) que incluirán un mayor número de pacientes tratados previamente con Trastuzumab y que recibirán Pertuzumab en primera línea. «Los resultados que aporten serán, sin duda, importantes pero no es necesario esperar esa confirmación del beneficio asociado al nuevo anticuerpo para recomendar ya su uso en estos pacientes. Tenemos evidencias de estudios fase II en enfermedad más avanzada que ponen de manifiesto que Pertuzumab proporciona una mejoría significativa cuando se añade a Trastuzumab y quimioterapia tras progresión a un uso previo de Trastuzumab».
Everolimus (Afinitor®): El principio activo de Afinitor, el everolimus, es un medicamento contra el cáncer que actúa bloqueando una proteína llamada «diana de la rapamicina en mamíferos» (mTOR). En el organismo, el everolimus se une primero a una proteína llamada FKBP-12 presente en el interior de las células formando un «complejo» que bloquea la mTOR. Como la mTOR está involucrada en el control de la división celular y el crecimiento de los vasos sanguíneos, Afinitor impide la división de las células tumorales y reduce su suministro de sangre, lo cual ralentiza el crecimiento y la difusión de los tumores.
El 23 de septiembre de 2013 Novartis presentó Afinitor (everolimus) como nuevo tratamiento para pacientes diagnosticadas con cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo HR+, tras su aprobación por parte del Ministerio de Sanidad. Se trata del primer fármaco que revierte la resistencia al tratamiento hormonal de tumores de mama con receptor hormonal positivo HR+, negativo para HER2 y reduce de forma sustancial el riesgo de progresión de esta enfermedad, según el comunicado emitido por la compañía.
La aprobación está avalada por los resultados del estudio Bolero-2, en el que se estudiaron las implicaciones clínicas de administrar Afinitor en combinación con una segunda terapia hormonal (exemestano) en aquellas pacientes donde ya había fracasado previamente una terapia hormonal, comparándolo a la administración exclusiva de exemestano (más placebo). La adición de Afinitor a exemestano mejoró de forma importante la eficacia del tratamiento, de forma que la media de supervivencia libre de progresión pasó de 4,1 meses con exemestano solo a 11 meses con la combinación. Esto supone una disminución del riesgo de progresión de la enfermedad del 62 por ciento. El estudio observa también beneficios en supervivencia global. Además, los datos demostraron que la combinación es bien tolerada en la mayoría de pacientes, y, en aquellas que presentan reacciones adversas, los síntomas relacionados mejoran disminuyendo la dosis de Afinitor que aun así permanece activo.
Los efectos secundarios comunes de este medicamento incluyen llagas en la boca, diarrea, náuseas, cansancio, sentirse débil o cansada, bajos recuentos sanguíneos, dificultad para respirar y tos. El everolimus también puede ocasionar que se eleven los lípidos en la sangre (colesterol y los triglicéridos) y los niveles de azúcar en la sangre.
«Everolimus es el avance en cáncer de mama más importante desde el trastuzumab», comentó el doctor Fabrice André, del Instituto Gustave Roussy de París (Francia). «La eficacia se encuentra en el rango de los más importantes avances recientes en el campo de la oncología médica», añadió este experto -que no ha participado en los ensayos-, según informa Medscape.
Afinitor trabaja de una manera novedosa, parece «inusualmente efectivo» y establece un nuevo estándar de atención, señaló el doctor Peter Ravdin, jefe del departamento de cáncer de pecho en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, en San Antonio. No participó en el trabajo ni tiene vínculos con los laboratorios fabricantes de los fármacos.
«Estos son avances poderosos... un paso adelante importante», comentó el doctor Harold Burstein, experto en este tipo de cáncer del Instituto Oncológico Dana-Farber en Boston, quien tampoco participó en los estudios.
En cáncer de mama hemos aprendido que no solo existe un tipo de tumor si no varios, con sus especificidades a nivel molecular que se traducen en respuestas al tratamiento diferenciadas y en pronósticos claramente dispares. Además, hoy sabemos que si identificamos la vía de regulación principal implicada en el desarrollo neoplásico, podemos hacer un uso más racional de los fármacos disponibles minimizando la toxicidad. Los ensayos clínicos en cáncer han supuesto tradicionalmente la inclusión de pacientes con enfermedad no caracterizada molecularmente, lo que en muchas ocasiones nos ha llevado a perder en el camino fármacos potencialmente eficaces en contextos determinados. La aprobación de un fármaco y un cambio en nuestra práctica clínica implicaba la realización previa de ensayos clínicos con poblaciones grandes, largo tiempo de seguimiento y costosas inversiones. La integración de estudios moleculares en los ensayos clínicos ha supuesto un cambio en nuestra manera de abordar la investigación que nos está permitiendo avanzar de forma más rápida y segura hacia el objetivo que todos tenemos en mente, la medicina personalizada.
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