Cáncer de mama HER-2 positivo
Las células tumorales malignas producen proteínas diferentes a las que producen las células normales debido a alteraciones en los genes o cambios en la expresión de los mismos. Una de éstas es la proteína HER-2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano). Alrededor del 25% de las pacientes con cáncer de mama expresan en exceso el receptor HER-2 y como consecuencia el cáncer prolifera rápidamente con una mayor agresividad, aumenta el riesgo de recaídas y la supervivencia es más corta. El fármaco más eficaz hoy en día, que inhibe y bloquea los receptores HER-2 interactuando directamente con ellos, es trastuzumab.
Trastuzumab
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal murino humanizado que se une con alta afinidad y especificidad a la región externa de la proteína oncogénica HER-2. Esta unión inhibe la vía de señalización del receptor HER-2 independiente del ligando, previene la división proteolítica de su dominio extracelular (mecanismo de activación de HER-2), bloquea la proliferación de la célula tumoral o cancerosa y además es un potente mediador de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC).
Este tipo de anticuerpo monoclonal murino humanizado ha superado a los monoclonales de primera generación, debido a que se han modificado para que contengan el DNAc del dominio Fab murino unido a las secuencias del dominio Fc humano. Esto amplía en gran medida, unas cinco veces, la semivida plasmática y mejora la funcionalidad de los anticuerpos en la medicina.
Se ha establecido su uso en el cáncer de mama solo o junto con quimioterapia. La adición de trastuzumab a la quimioterapia adyuvante conduce a mejores resultados, reduciendo la actividad proliferativa celular y aumentando la actividad de la quimioterapia, sobre todo en el contexto de la enfermedad metastásica.2 Es poco mielotóxico, es decir, es poco nocivo para la médula ósea.
En la actualidad, la duración óptima del tratamiento con trastuzumab es de un año. El ensayo HERA demostró que su administración durante dos años no confiere ventaja adicional en comparación con la administración de un año. Además, demostró que un tratamiento más corto (6 meses) sería menos eficaz.
La vía de administración de trastuzumab es la intravenosa, aunque ha sido cuestionada recientemente. Una formulación subcutánea está siendo evaluada en varios estudios. El estudio Hannah en fase III comparó la inyección subcutánea a la formulación intravenosa de trastuzumab y demostró que esta vía no es inferior a la intravenosa, aunque la incidencia de eventos adversos graves fue ligeramente mayor. Los autores concluyeron que la administración de trastuzumab vía subcutánea a una dosis fija de 600 mg durante 5 minutos, es una alternativa válida a la intravenosa.3
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de trastuzumab son casi siempre reversibles y desaparecen cuando finaliza el tratamiento. Además, estos serán más o menos graves dependiendo de si se administra en combinación con otros fármacos. Por lo general, cuando se administra junto con quimioterápicos los efectos secundarios son más graves.4
Cuando se administra trastuzumab en solitario, los síntomas generales más frecuentes (30% de los tratados) son escalofríos, nauseas, vómitos, fiebre, mialgia, artralgia, cefalea, diarrea, tos, insomnio, erupción cutánea, mareos, inflamación (de pies, tobillos y manos) e infecciones. Siendo las más frecuentes (<1%) neumonía, sepsis neutropénica, cistitis, herpes zoster, gripe, nasofaringitis, sinusitis y rinitis.
También con frecuencia el anticuerpo trastuzumab puede dañar el sistema cardiovascular, aunque el riesgo aumenta potencial y gravemente cuando se combina con adriamicina, quimioterápico también utilizado en el tratamiento del cáncer de mama, pudiendo incluso ocasionar fallecimientos.5 Las preocupaciones sobre la disfunción cardiaca están disminuyendo, con informes que indican su reversibilidad en la mayoría de casos.6
En un porcentaje inferior al 1%, los pacientes pueden presentar también problemas relacionados con el sistema respiratorio, similares a una reacción alérgica grave o toxicidad pulmonar. En la mayoría de los casos estas reacciones se presentan durante la perfusión endovenosa o en las primeras 24 horas de haberse administrado la primera dosis. Estas reacciones pueden ser más graves cuando ya existen afecciones pulmonares como asma o enfisema.
Todavía no se conoce si el anticuerpo puede afectar a la capacidad reproductiva de las pacientes o si éste se secreta en la leche humana, dado que solo se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales. En ellos no hay ninguna evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto, pero estos estudios no son siempre predictivos de la respuesta en humanos. De manera que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos durante el tratamiento con trastuzumab y al menos seis meses después de terminarlo. En el caso de diagnosticar cáncer de mama a una paciente embarazada o lactante se debe evitar comenzar el tratamiento a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.
Solución a las resistencias a trastuzumab
En la actualidad, muchos estudios preclínicos sugieren que los mecanismos de resistencia a trastuzumab son numerosos. Como resolución a este problema Canonici A y cols. proponen el fármaco neratinib para superar la resistencia a trastuzumab en cáncer de mama HER-2 amplificado. Los datos indican que neratinib es una terapia anti-HER-2 eficaz y contrarresta la resistencia tanto innata como adquirida a trastuzumab.7
Combinaciones con trastuzumab
En el 48º Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Médica, Josep Baselga, jefe de Oncología y Hematología del Hospital General de Massaschusetts de Boston, define a la innovadora combinación de trastuzumab y el citotóxico emtansine (unión denominada T-DMT1) como un «misil atómico» dirigido exclusivamente a la célula cancerosa, por lo que se evitan directamente los efectos secundarios. Se ha demostrado en unos estudios realizados por Emilia, que este potente quimioterápico mejora en la supervivencia libre de progresión frente a la terapia estándar (capecitabina y lapatinib). La media de supervivencia libre de progresión en pacientes que recibieron T-DM1 fue de 9,6 meses frente a los 6,4 meses en el grupo que recibió la terapia estándar. Después de dos años, el 65% de los pacientes de T-DM1 seguían vivos frente al 47,5% de la terapia estándar.
Baselga destaca que esta nueva combinación tiene 10.000 veces la potencia de una quimioterapia aplicada al cáncer de mama, ya que el mecanismo de acción de este compuesto provoca su internalización y liberación dentro de la célula cancerosa, evitando de esta manera las manifestaciones sistémicas y efectos secundarios, como caída del cabello, cansancio o nauseas. La única reacción adversa encontrada fue una pequeña bajada de plaquetas.8
Se esperan también otros datos muy prometedores donde se combinan trastuzumab y emtansine (T-DM1) con pertuzumab (P). MARIANNE es el primer estudio en fase III que evalúa esta combinación. T-DM1 y P se unen a diferentes epítopos de HER-2, y tienen distintos mecanismos de acción que sugieren que la combinación puede dar lugar a un bloqueo más completo de HER-2. Además, mostró efectos antitumorales sinérgicos en modelos preclínicos y una tolerabilidad aceptable y eficacia prometedora en pacientes con cáncer de mama.9
Como conclusión debemos entender y aprender que ahora podemos aplicar anticuerpos monoclonales como transportadores de quimioterapia o de toxinas muy potentes para modificar las células tumorales que se multiplican sin control y de manera autónoma, invadiendo localmente y a distancia otros tejidos. Y que estas terapias tan innovadoras consiguen, además, abrir puertas a otros tumores con sobreexpresión de HER-2, como por ejemplo, el cáncer gástrico.
Bibliografía
1. Asociación española contra el cáncer. Web actualizada el 23 de noviembre de 2013. https://www.aecc.es/SobreElCancer/CancerPorLocalizacion/CancerMama/Paginas/cancerdemama.aspx
2. Instituto nacional del cáncer. Web revisada el 16 de junio de 2009. http://www.cancer.gov/espanol/recursos/hojas-informativas/tratamiento/seno-terapia-adyuvante
3. Pinto AC, Ades F, de Azambuja E, Piccart-Gebhart M. (2013) Trastuzumab for patients with HER2 positive breast cancer: delivery, duration and combination therapies. Suppl 2:S152-5.doi:10.1016/j.breast.2013.07.029. Medicine Department, Institut Jules Bordet, Université libre de Bruxelles, Boulevard de Waterloo, 125, 1000 Brussels, Belgium; Br.E.A.S.T. Data Centre, Institut Jules Bordet, Boulevard de Waterloo, 121 (7th floor), 1000 Brussels, Belgium. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24074778
4. Breastcancer.org. Última modificación 17 de septiembre de 2012. http://www.breastcancer.org/es/tratamiento/terapias_dirigidas/herceptin/efectos_secundarios
5. C. Owusu, H. D. Klepin, G. G. Kimmick, L. Sutton, A. Brufsky et al. (2011). Safety and efficacy of single-agent adjuvant trastzumab in older women with breast cancer (abstr TPS109). American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. http://meetinglibrary.asco.org/content/82820-102
6. Bourdeanu L, Luu T. (2013). Nursing perspectives on trastuzumab emtansine for the treatment of metastatic breast cancer. Clin J Oncol Nurs. 17(5):E58-62. doi: 10.1188/ 13.CJON.E58-E62. Department of Nursing, Sage Colleges, Troy, NY. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24080060
7. Canonici A, Gijsen M, Mullooly M, Bennett R, Bouguern N, Pedersen K et al.(2013). Neratinib overcomes trastuzumab resistance in HER2 amplified breast cancer. Oncotarget. 4(10):1592-605. National Institute for Cellular Biotechnology, Dublin City University, Dublin, Ireland. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24009064
8. García. J. (2013). T-DM1, un "misil atómico" para mama HER-2+. 48º congreso de la sociedad americana de oncología médica (ASCO).En: Gaceta médica. En línea. Junio 2012. http://www.gacetamedica.com/gaceta/articulo.aspx?idart=637490&idcat=797& tipo=2
9. P. A. Ellis, C. H. Barrios, Y. Im, M. Patre, F. Branle, E. A. Perez et al. (2011). MARIANNE: A phase III, randomized study of trastuzumab-DM1 (T-DM1) with or without pertuzumab (P) compared with trastuzumab (H) plus taxane for first-line treatment of HER2-positive, progressive, or recurrent locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) (abstr TPS 102). American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. http://meetinglibrary.asco.org/content/84827-102