Existen más de 5.000 enfermedades de baja prevalencia distintas, y se sabe que afectan aproximadamente al 7% de la población en algún momento de su vida. De ellas, el 80% es de origen genético, un 50% se manifiesta durante la infancia y otro 50% afecta al sistema nervioso.
Estas enfermedades poco frecuentes o raras (que se caracterizan por una amplia diversidad de desórdenes y síntomas que pueden variar no solo de enfermedad a enfermedad, sino también dentro de la misma enfermedad) son, en su mayoría, crónicas, suelen aparecer a edades tempranas y muchas de ellas son potencialmente mortales o crónicamente debilitantes.
Aunque su característica diferencial es la de ser enfermedades poco frecuentes, no podemos ignorar su alta incidencia, ya que la cifra total de afectados por estas enfermedades en la Unión Europea (UE) está en torno a los 30 millones, y sólo en España se estima que los afectados son más de 3 millones.
En el año 1999, la UE, con objeto de impulsar la investigación y comercialización de los medicamentos destinados a tratar enfermedades raras (otros países miembros ya lo habían hecho años atrás), y movida principalmente por las asociaciones de afectados, desarrolló el Reglamento (CE) n.º 141/2000, por el que se regulaban los criterios para declarar un medicamento como huérfano y los beneficios que corresponderían a los laboratorios farmacéuticos que invirtieran en la investigación y desarrollo de MH. Posteriormente, en el año 2000 se aprobó el Reglamento 847/2000, por el que se establecen las disposiciones de aplicación de los criterios de declaración de los medicamentos huérfanos y la definición de los conceptos de «medicamento similar» y «superioridad clínica».
Gracias a la publicación de dicho Reglamento, la investigación de estos medicamentos tuvo un nuevo impulso, lo que devolvió la esperanza a muchos de estos pacientes, ya que el número de MH autorizados ha ido aumentado considerablemente año tras año desde entonces, aunque aún queda mucho camino por recorrer. Durante este periodo, en la UE se ha concedido la autorización de comercialización de 61 medicamentos, de los cuales 51 están disponibles en España, aunque la mayoría se financian a nivel hospitalario; este hecho hace que, en muchos casos, el acceso real de los pacientes a su tratamiento no esté garantizado. Solo el 6% de los afectados consigue acceder a ellos, y de estos el 51% dice tener muchas dificultades para conseguirlo. Este porcentaje puede variar según la comunidad autónoma en la que viva el afectado, ya que cada una establece sus propios criterios de acceso a este tipo de fármacos.
Es incuestionable que hace falta mucha más investigación por parte de la industria farmacéutica para poder ir avanzando en el tratamiento de estas enfermedades raras, ya que actualmente el acceso equitativo y rápido a los MH aprobados para los pacientes con enfermedades raras sigue siendo un problema.
La sociedad en general tiene que sensibilizarse ante esta problemática; los pacientes con enfermedades poco frecuentes no pueden ni deben sentirse excluidos de los avances conseguidos en el campo de la ciencia médica, pues tienen el mismo derecho que cualquier otro afectado por una enfermedad común a recibir una asistencia sanitaria de calidad: no se les puede discriminar por el simple hecho de padecer una enfermedad que no es tan habitual como otras, y no se les puede privar del derecho a tener esperanzas reales de tratamiento y de cuidado, pues la protección de la salud es un derecho fundamental en la Constitución española.
Los afectados y sus asociaciones denuncian que, aun habiendo medicamentos autorizados para sus enfermedades, les resulta a veces imposible acceder a ellos. La causa puede estar en las distintas situaciones en que podemos encontrar este tipo de medicamentos:
• Medicamentos aprobados por la UE que no han llegado a comercializarse en España.
• Medicamentos autorizados y comercializados fuera de la UE que no están, por tanto, disponibles en España.
• Medicamentos a los que no puede accederse aún por estar en periodo de ensayo clínico.
• Medicamentos que han estado comercializados, pero de los que no existe la preparación en el mercado, pues se ha retirado por no interesar económicamente o por quedar obsoleta, etc.
Para estos casos, existen una serie de mecanismos establecidos que permiten acceder a este tipo de fármacos, aunque a veces la burocracia (informes clínicos, autorizaciones, consentimientos...) es excesiva, lo que supondrá, sin duda, una demora en el comienzo del tratamiento que, en este tipo de enfermedades, puede conllevar consecuencias graves.
A continuación, se presentan algunos de los trámites que deben seguirse para estos casos:
• Medicamentos autorizados fuera de España: a través de la AEMPS como medicamento extranjero.
• Medicamentos en periodo de ensayo clínico: por uso compasivo. Hay que considerar la incorporación de una nueva figura: la de las «autorizaciones temporales de utilización», que permiten un acceso más ágil sin necesidad de autorización individual (R.D. 1.015/2009, de 19 de junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales).
• Medicamentos retirados o que nunca salieron al mercado: por formulación magistral.
La preparación individualizada de medicamentos sigue siendo hoy en día una de las tareas más auténticas del farmacéutico, y es especialmente útil cuando no existen alternativas terapéuticas fabricadas industrialmente. La personalización de los medicamentos es una necesidad terapéutica tanto a nivel ambulatorio (cubierta por las oficinas de farmacia) como hospitalario (resuelta por los servicios de farmacia de cada centro).
Las principales aplicaciones de la formulación magistral son las siguientes:
• Cubrir lagunas terapéuticas, situaciones de desabastecimiento o retirada de la producción industrial de algún fármaco.
• Facilitar la administración de fármacos y el cumplimiento terapéutico.
• Personalizar tratamientos adaptándolos a las características particulares de cada paciente.
La formulación magistral de MH es, sin duda, una alternativa que debe tenerse muy en cuenta a la hora de querer proporcionar una asistencia terapéutica personalizada, ya que tiene una serie de ventajas: adaptar el medicamento a las necesidades particulares de cada paciente y de su enfermedad; actuar con una dosificación distinta al producto comercializado; cambiar de forma farmacéutica por la edad del paciente, que puede ser un niño (el 50% de estos enfermos son niños) o un anciano que no puede tragar; agrupar más de un principio activo; prever con más exactitud su caducidad; calcular con más precisión la cantidad total a elaborar, uso de excipientes y conservantes, etc.
En resumen, la formulación magistral permite elaborar un medicamento a la medida del enfermo, por lo que, al estar más involucrado, probablemente sea más fácil conseguir que se sienta partícipe de su tratamiento, lo que sin duda conllevará un mejor cumplimiento terapéutico y una rápida mejoría. Podemos afirmar, por tanto, que la formulación magistral es una opción terapéutica muy válida para este colectivo de afectados que se encuentran huérfanos y desamparados en muchas ocasiones.
La formulación magistral también debe considerarse cuando se necesita un medicamento que, aun estando autorizado, no es rentable o ha caído en desuso y ya no se comercializa, por lo que la única opción será elaborarlo de forma personalizada. Ocurre algo parecido con los medicamentos off-label (indicación distinta a la autorizada).
Como es lógico suponer, siempre debe tenerse en cuenta que las elaboraciones de estos fármacos deben ajustarse a la legislación vigente: Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, y Real Decreto 175/2001, que define las normas de correcta elaboración y control de calidad aplicables, con carácter general, a las fórmulas magistrales y preparados oficinales. Su estricto seguimiento va a asegurar que estos medicamentos se han elaborado con la calidad y seguridad necesarias para que cumplan con su objetivo.
A día de hoy, es en los servicios de farmacia de los hospitales donde se realizan la mayor parte de las preparaciones magistrales que se elaboran para estas enfermedades, pues aparte de que estos medicamentos son mayoritariamente de uso hospitalario, lo usual es que tanto el tratamiento como el seguimiento de los mismos se lleve a cabo en dichos hospitales. Aun así, consideramos que estas fórmulas pueden elaborarse también en las farmacias comunitarias cercanas a los domicilios de los enfermos, por supuesto siguiendo el protocolo normalizado de trabajo (PNT) que debería proporcionar el propio hospital para que no varíe en lo posible el modus operandi. La ventaja va a estar en la comodidad para el paciente, que no tiene que desplazarse hasta el hospital, sino solo hasta la farmacia más cercana.
Sea como sea, es preciso concienciar a los distintos estamentos que intervienen en alguna de las fases de la elaboración de la fórmula magistral para potenciar la colaboración y comunicación entre ellos: farmacia hospitalaria, comunitaria, atención primaria, colegios profesionales, consejos autonómicos y generales, administración, etc., de modo que sea posible conocer y evaluar los problemas que se presenten, conocer las necesidades, aclarar dudas existentes, unificar criterios y, en definitiva, buscar soluciones conjuntamente para garantizar la idoneidad del medicamento individualizado.
En los siguientes apartados, se enumeran algunos medicamentos huérfanos designados en la UE o en Estados Unidos que pueden elaborarse como fórmula magistral en la farmacia comunitaria. Como se ha comentado, algunos de ellos ya se elaboran y utilizan, pero prácticamente todos se preparan en los servicios de farmacia hospitalaria.
Citrato de cafeína (solución oral: 5 mg/mL)
Es una base xántica que produce estimulación de la musculatura esquelética y del centro de la respiración e incrementa la frecuencia y profundidad de la respiración, por lo que se utiliza en el tratamiento de la apnea del recién nacido, pausa respiratoria mayor de 20 segundos que puede ocurrir de manera repetida en bebés prematuros nacidos antes de la semana 34 de embarazo.
En 2011, se autoriza en España su comercialización para esta indicación y para uso hospitalario (Peyona® 20 mg/mL, solución para perfusión y solución oral de Chiesi Farmaceutici), pero aún no ha sido comercializado.
En la farmacia del Hospital Infantil Virgen del Rocío de Sevilla, se prepara a partir de la materia prima como fórmula magistral en forma de solución oral, siendo la concentración habitual de 5 mg/mL.
Citrato de sildenafilo
Desde el 15 de diciembre de 2005, posee la autorización de comercialización como MH para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar tipificada y de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (Revatio® 20 mg/comprimidos recubiertos, Pfizer). Uso hospitalario. En marzo de este año, se concedió autorización de comercialización a una solución inyectable de 0,8 mg/mL, pero aún no está disponible.
Es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE 5), específica de la guanosín-monofosfatasa cíclica, que es la enzima responsable de la degradación del GMPc. Además de en el cuerpo cavernoso del pene, esta enzima también se encuentra en la vasculatura pulmonar. Sildenafilo, por tanto, eleva el GMPc en las células de la vasculatura muscular lisa pulmonar y produce su relajación.
En el Hospital Infantil Virgen del Rocío se prepara, a partir de la materia prima, una suspensión oral de 2,5 mg/mL, a partes iguales con metilcelulosa al 1% y jarabe simple como fórmula magistral.
Temozolomida
En España posee la autorización de comercialización desde el 26 de enero de 1999 (Temodal® cápsulas y vial perfusión, SP Europe), pero no está considerado medicamento huérfano (aunque sí en Estados Unidos).
Su indicación es para el glioblastoma múltiple, tratamiento de adultos o niños de 3 o más años con glioma maligno, cuando el tumor vuelve a manifestarse o empeora.
En el Hospital Infantil Virgen del Rocío se prepara como fórmula magistral en suspensión oral de 10 mg/mL, adecuada para niños o para adultos con sonda nasogástrica. Por no encontrarse la materia prima disponible en los laboratorios de suministro habituales, se parte de la especialidad de cinco cápsulas con 100 mg cada una. Se prepara con povidona K 30, ácido cítrico para ajustar el pH a <5, solución de carboximetilcelulosa sódica al 1% y jarabe simple.
También podría partirse de la presentación de 2,5 mg/mL en solución para perfusión.
Cromoglicato de sodio
Autorizado en Estados Unidos como MH en 1989 con el nombre de Gastrocom® cápsulas de 100 mg y en concentrado oral 100 mg/5 mL para el tratamiento de los síntomas de la mastocitosis, enfermedad rara cuya manifestación más común es como enfermedad de la piel. En casos muy raros, la mastocitosis puede afectar a otras partes del cuerpo como el estómago, el intestino y la médula ósea. Esta condición ocurre cuando una persona tiene demasiados mastocitos (o células cebadas). Sus síntomas son diarrea, dolor, náuseas y vómito, también enrojecimiento, ronchas y picazón. En España, solo existe comercializada una especialidad con cromoglicato al 4% en nebulizador nasal.
Puede prepararse como fórmula magistral, partiendo de la materia prima, por vía oral en cápsulas y/o papelillos a distintas dosis (35-200 mg/toma), y por vía tópica en concentraciones muy pequeñas (0,016-0,21%) en crema o gel, por supuesto acompañado de su correspondiente receta médica.
Tacrolimús
Inmunosupresor con estructura de tipo macrólido que actúa suprimiendo las respuestas inmunitarias, tanto de tipo humoral (anticuerpos) como las mediadas por células. Impide la activación de los linfocitos T en respuesta a estímulos mitógenos o antígenos. En este sentido, es unas 100 veces más potente que la ciclosporina para inhibir selectivamente la secreción de diversos tipos de citocinas (IL-2, IL-3, interferón gamma). También inhibe la activación de los linfocitos B inducida por anticuerpos, pero no la inducida por componentes bacterianos. Se autorizó su comercialización con designación de medicamento huérfano en Japón, y su indicación es para la miastenia grave, y en Estados Unidos para el síndrome del injerto contra el huésped.
En España su comercialización también está autorizada, pero no se considera MH (Prograf® 0,5 y 1 mg/cápsula); está indicado para los casos de rechazo de órganos trasplantados (tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos inmunosupresores, y profilaxis del rechazo en receptores de aloinjertos hepáticos, renales o cardiacos), y para la dermatitis atópica (Protopic® pomada tópica 0,03 y 0,1%).
Los hospitales infantiles elaboran, a partir de la materia prima, jarabes pediátricos con tacrolimús en suspensión de 0,5 mg/mL, utilizando solución de carboximetilcelulosa sódica al 1% y jarabe simple a partes iguales como excipiente.
Dipropionato de beclometasona
Corticoide actualmente en estudio para tratar la enfermedad de injerto contra huésped intestinal en pacientes con trasplante de médula ósea.
En España se han comercializado comprimidos gastrorresistentes (Clipper® 5 mg, 30 comprimidos) con indicación distinta. Como este principio activo está disponible como materia prima, puede elaborarse como fórmula magistral bien en cápsulas de distintos miligramos o como emulsión fluida oral de 0,5 mg/mL con lecitina de soja fluida al 2% y el resto aceite de oliva, como describe la farmacia pediátrica del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla.
Ácido transretinoico o tretinoína
La tretinoína es un metabolito natural del retinol. Habitualmente se utiliza tanto por vía tópica como por vía oral para el tratamiento del acné, la psoriasis, etc. En el año 2003, se autorizó la comercialización de Vesanoid® (Roche) 10 mg de tretinoína, 100 cápsulas blandas, indicándose en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. Este principio activo se encuentra como materia prima, por lo que pueden elaborarse cápsulas de distintos miligramos. La forma farmacéutica más usual en formulación magistral es la cápsula dura, cuya caducidad es menor que la que posee la cápsula blanda.
Clorhidrato de pilocarpina
La pilocarpina es un parasimpaticomimético que se comercializó en España en el año 2002 para el tratamiento de la xerostomía inducida por radiación en cánceres de cabeza y cuello (Salagen® [Novartis] 5 mg, 84 comprimidos). En Estados Unidos está catalogado como MH, pero no en España. Como la pilocarpina se encuentra también como materia prima, puede elaborarse en forma de cápsulas en formulación magistral, siendo las dosis usuales de 2,5-10 mg cada 6/8 h (dosis máxima: 30 mg/día), ya que la pilocarpina produce un estímulo de la secreción de las glándulas exocrinas durante un máximo de 3 horas.
Para los pacientes que lo precisen, también puede elaborarse en solución oral del 0,02-0,3%.
Acetato de cinc
Esta sal se utiliza por vía oral como suplemento de cinc en patologías que cursan con deficiencia de este metal. En España, desde el año 2005, se comercializa en cápsulas de 25 y 50 mg (250 cápsulas en cada presentación) con el nombre de Wilzin®, y se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Wilson (trastorno hereditario en el que se retiene cobre en los tejidos corporales; este exceso de cobre daña al hígado y al sistema nervioso). Es medicamento de uso hospitalario. Sin embargo, también existe como materia prima y, además de poder elaborarlo en cápsulas de distintos mg, en la farmacia pediátrica del Hospital Virgen del Rocío se prepara en jarabe de 5 mg/mL de acetato de cinc.
Está indicado, además de para la enfermedad de Wilson, para la acrodermatitis enteropática, enfermedad producida por una deficiencia severa de cinc, que puede ser heredada o adquirida, y que se caracteriza por la presencia de lesiones en la piel distribuidas en zonas distales o alrededor de orificios, alopecia y diarrea.
Sirve como tratamiento cualquier sal de cinc; las dos más empleadas son el sulfato y el acetato, pero se utiliza este último por ser menos irritante para la mucosa gástrica que el sulfato; sin embargo, con bastante frecuencia se prescribe la siguiente fórmula magistral: cinc sulfato heptahidratado (1,11 g) y agua purificada c.s.p. (250 mL).
Betaína
Se trata de un agente utilizado como fuente de ácido clorhídrico para el tratamiento de la hipoclorhidria. También se ha usado en preparaciones para el tratamiento de trastornos hepáticos, hipopotasemia y homocistinuria, así como para producir dióxido de carbono en pacientes sometidos a procesos radiográficos de doble contraste. Otras sales de betaína se han utilizado en casos de trastornos gastrointestinales.
En España se da de alta como MH en el año 2007, con el nombre de Cystadane® (Orphan Europe), para el tratamiento complementario de la cistinuria crónica. Medicamento de uso hospitalario.
Al existir como materia prima, puede prepararse en formulación magistral en forma de sobres o papelillos, en las dosis adecuadas para cada paciente en concreto, ya que las dosis, sobre todo en pacientes pediátricos, deben ajustarse.
Clorhidrato de betanecol
Es un parasimpaticomimético que actúa como agonista selectivo de los receptores muscarínicos del sistema nervioso parasimpático. Se utiliza en pacientes con retención urinaria funcional no obstructiva o atonía neurovegetativa de la vejiga urinaria, generalmente secundaria a lesión medular. En España este principio activo no ha sido comercializado, pero al existir como materia prima, diversos servicios de farmacia de hospitales españoles elaboran cápsulas como fórmula magistral. Las dosis usuales para adultos son de 10-50 mg por vía oral, de dos a cuatro veces al día.
3,4-diaminopiridina
La 3,4-diaminopiridina (DAP) actúa a nivel del sistema nervioso mejorando la transmisión neuromuscular por aumento de la liberación del neurotransmisor acetilcolina. Por ello, se utiliza en el síndrome de Eaton-Lambert, trastorno con síntomas muy similares a los de la miastenia grave, en el cual se presenta una debilidad muscular relacionada con el bloqueo de la comunicación mioneural. Las dosis usuales son de 10-25 mg por vía oral, cuatro veces al día. Estas dosis pueden ser muy variables, e incluso para una misma persona puede ser necesario ir cambiando la dosificación en función de la eficacia obtenida y de los efectos secundarios producidos.
En España este principio activo no ha sido comercializado (sí está autorizado por la FDA con el nombre de Fampridine®), pero, al existir como materia prima, diversos servicios de farmacia españoles elaboran cápsulas como fórmula magistral.
La materia prima no se encuentra en los laboratorios usuales de materias primas para formulación magistral, pero sí está disponible en laboratorios más especializados en sustancias químicas para análisis.
Clorhexidina
La clorhexidina es una biguanida utilizada como antiséptico de amplio espectro (bacterias grampositivas y negativas), pero es ineficaz para bacterias ácido-resistentes, esporas, hongos y virus. Algunos hospitales elaboran colirios de clorhexidina al 0,02% para el tratamiento de la queratitis por Acanthamoeba como medicamento huérfano, ya que existe como materia prima el digluconato de clorhexidina en solución acuosa al 20%, no estando comercializada en España en forma de colirio. La posología será siempre según prescripción médica y, generalmente, suele usarse combinado con colirios de polimixina, gramicidina y neomicina.
La prescripción es clorhexidina al 0,02% en agua para inyectables, suero fisiológico o lágrimas artificiales.
Levodopa/carbidopa
Esta asociación está comercializada en España en forma de comprimidos de 100/25, 200/50 y 250/25, pero no se encuentra en forma líquida para su administración por sonda gastroenteral. Está indicada en casos de Parkinson idiopático avanzado con graves fluctuaciones motoras que no responden al tratamiento oral. Ni en Estados Unidos ni en la UE tiene la designación de MH.
La farmacia pediátrica del Hospital Virgen del Rocío describe un jarabe de levodopa/carbidopa de 5 mg/1,25 mg por 100 mL para la enfermedad de Parkinson y parkinsonismo. En neuropediatría, también se emplea en algunas enfermedades congénitas del metabolismo de los neurotransmisores.
Todas las fórmulas magistrales descritas pueden prepararse en la oficina de farmacia. Cabe recordar, sin embargo, que es necesaria la prescripción correspondiente y, en algunos casos, la autorización para utilizar la especialidad comercializada como materia prima. También es imprescindible seguir el protocolo y procedimiento de elaboración del hospital.
La formulación magistral debería estar más valorada y potenciada desde la farmacia comunitaria. En los hospitales se practica de forma habitual, pero no ocurre lo mismo en las oficinas de farmacia, sobre todo porque es necesaria la prescripción previa del médico.
Al considerar la minimización de costes, las actividades de elaboración de medicamentos personalizados pueden suponer una estrategia importante a la hora de conseguir la contención del gasto farmacéutico, a la vez que permiten adecuar las presentaciones de determinados medicamentos a las necesidades de nuestros pacientes, lo que conllevará una mejora de la calidad de la farmacoterapia.
Es fundamental que la dispensación de estos medicamentos vaya acompañada de la información adecuada en lenguaje sencillo y comprensible para el paciente; esta información deberá indicar cómo utilizar estos fármacos: posología, efectos secundarios, interacciones, conservación, etc.
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