Según la hipótesis monoaminérgica, la depresión sería el resultado de un desequilibrio en neurotransmisores como la serotonina, la noradrenalina y la dopamina, que se restablecería mediante tratamientos antidepresivos. Los avances científicos han permitido demostrar que la fisiopatología de la depresión es en realidad mucho más compleja, ya que la depleción de neurotransmisores se sitúa al final de una cascada de acontecimientos biológicos, entre ellos una respuesta inflamatoria que a su vez conlleva un daño oxidativo, sobre todo en los lípidos2.
Cada vez hay más pruebas científicas sobre el componente inflamatorio de la depresión, que ocupa un lugar central en las propuestas más actuales3. Como en otras enfermedades médicas crónicas (por ejemplo la diabetes), se trata de una inflamación de bajo grado a nivel sistémico4. Existe una relación importante entre el estrés y la depresión, y actualmente se sabe que los acontecimientos vitales estresantes (como situaciones de pérdida de todo tipo) alteran los mecanismos del sistema inmunitario implicados en la respuesta inflamatoria, como la producción de citocinas5. Así, las personas deprimidas presentan concentraciones elevadas de citocinas proinflamatorias en sangre periférica6. Es más, otro metaanálisis reciente ha revelado que la respuesta terapéutica a los antidepresivos está relacionada con la disminución de algunas de estas citocinas, como el TNF-alfa7. En otras palabras, la resistencia al tratamiento antidepresivo que muestran algunas personas se debería en parte al aumento de la inflamación sistémica. Esto sugiere la necesidad de complementar los fármacos con otros abordajes con efectos antiinflamatorios demostrados.
En psiquiatría, el modelo terapéutico dominante es el psicofarmacológico. Sin embargo, cuando se emplean sólo antidepresivos para tratar la depresión, las tasas de remisión clínica son más bien modestas y en ocasiones estos fármacos son sólo un poco más efectivos que el placebo8. Es decir, de forma aislada los antidepresivos no siempre aseguran una completa remisión de los síntomas depresivos. Por ello, teniendo en cuenta además los efectos adversos que pueden aparecer, el desarrollo de tratamientos complementarios resulta estratégico. Esto implica realizar intervenciones más efectivas y seguras, así como abordajes multimodales que contemplen hábitos de vida saludables, como la dieta y la nutrición. Existe un interés creciente en todo el mundo por los suplementos nutricionales9.
En este sentido, los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 representan una opción interesante. Hay dos clases principales de ácidos grasos poliinsaturados en el organismo humano: los de la serie omega-6, como el ácido araquidónico, que son derivados del ácido linoleico, y los de la serie omega-3, que derivan del ácido alfa-linolénico y que, a su vez, incluyen el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). Todos ellos son constituyentes importantes de la membrana celular y resultan esenciales para la supervivencia, pero como no pueden sintetizarse en el organismo humano deben obtenerse de la dieta; por ello se denominan «esenciales»10.
Varias líneas de evidencia científica coinciden en señalar una relación entre la depresión y el déficit de omega-311. En primer lugar, hace casi 20 años se observó que los países con un menor consumo per cápita de pescado graso rico en omega-3 tienen mayores tasas de prevalencia de depresión12. Posteriormente, diversos estudios epidemiológicos longitudinales han constatado una relación inversa entre el riesgo de depresión y la ingesta de nutrientes como los ácidos grasos omega-313, pero también de vitaminas del grupo B como el ácido fólico y de alimentos como los frutos secos, el aceite de oliva (fuente de ácidos grasos omega-9) y el pescado azul (fuente de omega-3)14.
Una segunda línea de evidencia señala que las personas con depresión tienen, en comparación con los controles sanos, una menor concentración de ácidos grasos (EPA, DHA y omega-3 totales) en los tejidos corporales, incluyendo sangre y cerebro post mortem15. Concretamente, la reducción significativa de EPA se presenta sólo en personas con depresión clínicamente confirmada. Esto podría explicarse en parte por los cambios nutricionales que se han producido recientemente en las sociedades occidentales, con un relativo abandono de patrones dietéticos de alta calidad, como la dieta mediterránea16. Los alimentos ricos en ácidos grasos son ciertos frutos secos, como las nueces, y los pescados grasos o azules, como el salmón, la sardina, el atún y el arenque.
Por último, numerosos ensayos clínicos han examinado la eficacia antidepresiva de los suplementos de omega-3, con resultados divergentes. Ello podría deberse a las diferencias metodológicas entre los estudios, como por ejemplo la dosis y la duración de la suplementación, las escalas de evaluación, el tratamiento concomitante (omega-3 en monoterapia o añadidos a antidepresivos) y la ratio EPA:DHA10. En general, la mayoría de los metaanálisis apoyan de forma consistente que los suplementos de omega-3 son eficaces para mejorar la clínica depresiva17-20, aunque no todos21,22. La literatura científica confirma que existe un claro beneficio antidepresivo cuando se administran complementos nutricionales con un porcentaje de EPA superior al 60%, y muy especialmente en pacientes con diagnóstico inequívoco de depresión realizado por un clínico, cuando la sintomatología depresiva es moderada-grave, y siempre que los omega-3 se administren como coadyuvante del fármaco antidepresivo17-18. El metaanálisis más reciente ha concluido que los suplementos que contienen al menos un 60% de EPA del total EPA+DHA, en un rango de dosis de 200 a 2.200 mg/día de EPA, presentan eficacia antidepresiva20. Además, los omega-3 son un tratamiento muy seguro y generalmente bien tolerado.
El hecho de que el omega-3 con mayor eficacia antidepresiva sea el EPA se atribuye, al menos en parte, a su efecto antiinflamatorio, que es netamente superior al del DHA. En efecto, se ha demostrado que el EPA puede influir de forma positiva en el sistema inmunitario y reducir algunos mediadores de la inflamación, como citocinas y prostaglandinas proinflamatorias. A nivel molecular, los omega-3 EPA y DHA tienen otras propiedades que resultan interesantes en la depresión: mejoran la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica; disminuyen el daño oxidativo y modulan el funcionamiento de la mitocondria, que es la principal fuente de estrés oxidativo; protegen de la toxicidad por apoptosis, y regulan la expresión génica de BDNF, que es una neurotrofina implicada en la plasticidad sináptica y la resistencia de las neuronas al estrés23. Todos estos mecanismos moleculares están implicados en la fisiopatología de la depresión4, y por tanto podrían explicar la eficacia clínica de los omega-3.
En resumen, puede afirmarse que estos nutrientes tienen potencial para mejorar muchas de las alteraciones biológicas asociadas a la depresión, especialmente el componente inflamatorio.
El beneficio de los omega-3 como coadyuvantes del tratamiento antidepresivo está además avalado por las recomendaciones de las guías clínicas internacionales. Así, la American Psychiatric Association (APA) recomienda una dosis diaria de 1.000 mg de EPA+DHA para la depresión y otros trastornos psiquiátricos24. Se vuelve a hacer hincapié en que la administración de omega-3 no es eficaz en monoterapia ni se plantea como alternativa a los antidepresivos, sino como tratamiento coadyuvante de los mismos. Otras guías clínicas más recientes, como la de la Asociación Británica de Psicofarmacología, plantean que los omega-3 son «un tratamiento interesante y eficaz que debe usarse en pacientes que no responden a la monoterapia convencional con antidepresivos»25. Las dosis recomendadas de omega-3 se sitúan en 1-2 g, con una proporción de EPA+DHA 3:2 (idealmente 3:1)26. Este último punto es relevante, pues existen diversos preparados con ácidos grasos omega-3, pero no todos tienen la pureza y la proporción necesarias para obtener el objetivo deseado, que es la eficacia clínica.
Debemos tener presente que la etiología de las enfermedades mentales es extraordinariamente compleja, y por eso su tratamiento también lo es. Esperar que todas las personas con problemas de salud mental se recuperen sólo con psicofármacos corresponde a una visión muy limitada de la realidad clínica. El futuro inmediato de la psiquiatría necesita un abordaje multimodal, en el que los factores nutricionales son un elemento esencial para lograr mejores resultados en salud, funcionamiento y calidad de vida14. Desde la recién creada International Society for Nutritional Psychiatry Research (ISNPR), auspiciamos la investigación de alta calidad metodológica para seguir avanzando en este joven campo científico y establecer recomendaciones para la práctica clínica27.
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